Анкилозирующий спондилит

д.м.н. Н.В. Бунчук ГУ Институт Ревматологии РАМН

Анкилозирующий спондилит

(болезнь Бехтерева)
д.м.н. Н.В. Бунчук
ГУ Институт Ревматологии РАМН

Анкилозирующий спондилит (анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Бехтерева) – воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественным поражением крестцово-подвздошных суставов (сакроилиит), позвоночника (спондилит), у многих больных также энтезисов (энтезит), периферических суставов (артрит), а в ряде случаев глаз (увеит), сердца, аорты и других внутренних органов.

Известна предрасположенность к развитию анкилозирующего спондилита (АС), связанная с геном HLA-B27, который обнаруживается не менее чем у 90% больных.

Клинические проявления и диагностика

АС развивается преимущественно в возрасте 15-40 лет, чаще в течение третьего десятилетия жизни, хотя нередко возникает и у детей. Лица мужского пола заболевают примерно в 3 раза чаще.

Хотя клиническая картина АС хорошо известна, диагноз этого заболевания обычно устанавливается только через 79 лет от начала первых симптомов. У взрослых главная причина запаздывания диагностики заключается в нередком малосимптомном или волнообразном течении начальных позвоночных проявлений болезни – пациенты редко обращаются за медицинской помощью. Другая частая причина, более типичная для детей и подростков, это изолированные или преобладающие внепозвоночные проявления АС (обычно артрит периферических суставов), которые не всегда легко классифицировать. Еще одна объективная причина позднего установления диагноза АС – это медленное развитие рентгенологических признаков сакроилиита, одного из обязательных диагностических критериев этого заболевания. К этому следует добавить трудности в интерпретации состояния крестцовоподвздошных сочленений на ранних стадиях сакроилиита, особенно у детей и подростков.

Ранние признаки АС. Как можно попытаться преодолеть эти трудности и установить диагноз АС своевременно? Для этого необходимо повышенное внимание к пациентам молодого возраста, болевые ощущения в нижней части спины у которых имеют так называемый воспалительный характер, а также своеобразную локализацию. Существуют критерии воспалительных болей в нижней части спины (рис. 1).

Рис. 1

Характеристика воспалительных болей
в нижней части спины1

1. Возраст начала болей менее 40 лет.
2. Продолжительность болей 3 месяца и более.
3. Постепенное начало болевых ощущений.
4. Утренняя скованность.
5. Уменьшение болей после упражнений.

Боли считаются воспалительными при наличии любых 4 признаков.

Для начинающегося АС очень характерны перемежающиеся (т.е. перемещающиеся с одной стороны на другую) боли в области ягодиц, которые обусловлены сакроилиитом. На ранней стадии АС отмечаются боли в нижней части спины, которые могут иррадиировать в проксимальные отделы бедер, что также свойственно сакроилииту. Вследствие воспаления энтезисов (седалищные бугры, гребни подвздошных костей, вертелы бедренных костей) возможны боли в области таза. Воспалительный генез болей в нижней части спины подтверждается выраженным эффектом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), применяемых в полной суточной дозе.

Хотя сходные боли в спине могут наблюдаться и при других заболеваниях (юношеский остеохондроз и остеопороз, болезнь Шейермана-Мау, остеомиелит позвоночника и др.), но у лиц молодого возраста они должны вызывать настороженность в отношении развития именно АС, и быть поводом для дополнительного обследования. У таких пациентов целесообразно подробное изучение анамнеза болезни и семейного анамнеза (в поисках симптомов, характерных для всей группы серонегативных спондилоартритов), проведение рентгенографии таза, исследование СОЭ, а также определение HLA-B27.

У детей и подростков АС, за редким исключением, начинается с артрита периферических суставов и воспаления энтезисов, и длительное время протекает без поражения позвоночного столба. Поэтому ранняя диагностика АС в детском возрасте должна опираться на критерии спондилоартритов (рис. 2) и выявление HLA-B27.

Рис. 2

Классификационные критерии
серонегативных спондилоартритов2

Воспалительная боль в позвоночнике и/или наличие синовита (асимметричного, преимущественно нижних конечностей) и хотя бы один из следующих признаков (в настоящее время или в прошлом):

• Особый семейный анамнез
(наличие у родственников первой или второй степени родства АС, псориатического артрита, острого увеита, реактивного артрита или воспалительных заболеваний кишечника).

• Псориаз
(установленный врачом).

• Воспалительное заболевание кишечника
(болезнь Крона или неспецифический язвенный колит), диагноз которого установлен врачом и подтвержден рентгенологически или эндоскопически.

• Боль в ягодицах
перемежающегося характера.

• Энтезопатия
(спонтанная боль или болезненность, установленная врачом в месте прикрепления ахиллового сухожилия фасции подошвенного апоневроза к пяточной кости).

• Острая диарея
(эпизод диареи в течение 1 месяца до развития артрита).

• Уретрит
(негонококковый уретрит или цервицит, в течение 1 месяца до развития артрита).

• Сакроилиит,
выявленный при рентгенографии: двухсторонний (стадия II-IV) или односторонний (стадия III-IV).

Диагностика сакроилиита. Принципиальное значение для диагностики АС имеет выявление сакроилиита. Первые рентгенологические изменения крестцово-подвздошных суставов у взрослых появляются обычно не ранее чем через год после начала болей в нижней части спины, а у детей – значительно позже. Интерпретация ранних рентгенологических изменений часто вызывает затруднения и разногласия, которые могут быть преодолены с помощью рентгеновской компьютерной томографии. Этот метод позволяет детально оценить все отделы крестцово-подвздошных суставов и получить значительно более точное представление о самых первых костных изменениях (исчезновение непрерывности замыкательной костной пластинки, локальные эрозии, субхондральный остеосклероз, псевдорасширение щели) (рис. 3). Рентгеновская компьютерная томография

Рис. 3

Двухсторонний сакроилиит III стадии у больной АС (рентгеновская компьютерная томограмма)
Эрозии, расширение щелей крестцово-подвздошных сочленений (преимущественно слева), субхондральный склероз. Изменения имеются в обеих сочленяющихся костях, но более выражены в подвздошных костях.

информативна и для проведения дифференциального диагноза сакроилиита с другими изменениями этих сочленений (остеоартроз, метаболические заболевания скелета, капсулярное окостенение при болезни Форестье, конденсирующий илиит и др.). Нужно принимать во внимание, что наиболее убедительным признаком сакроилиита является одновременное наличие эрозий и субхондрального склероза в обеих сочленяющихся костях (хотя первоначально эти изменения развиваются в подвздошной кости). Изолированное сужение суставной щели, как и любой другой отдельный признак (эрозии или склероз) для ранних стадий сакроилиита нехарактерны. На основании рентгенологического исследования принято выделять 4 стадии сакроилиита (рис. 4).

Критерии диагноза АС. В соответствии с существующими критериями, диагноз определенного АС может быть установлен только в случае выявления рентгенологических признаков сакроилиита не менее 2 стадии (рис. 5).

Рис. 4

Рентгенологические стадии сакроилиита (по Келгрену)3

1 стадия

Подозрение на наличие изменений

2 стадия

Минимальные изменения
(небольшие локальные области, в которых определяются эрозии или субхондральный склероз; ширина суставной щели не изменена)

3 стадия

Несомненные изменения
(умеренно или значительно выраженный сакроилиит, характеризующийся эрозиями, субхондральным склерозом, расширением, сужением суставной щели или частичным анкилозом сустава)

4 стадия

Значительные изменения
(полный анкилоз сустава)

Чувствительность этих критериев составляет 83%, а специфичность – 98%. Следует подчеркнуть, что эти критерии являются классификационными и используются, в основном, для научных исследований. Для клинической практики они необходимы, но недостаточны, поскольку в них не учитываются дифференциально-диагностические признаки и индивидуальные особенности пациента.

В последние годы появились данные, позволяющие предполагать, что с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) воспалительные изменения крестцово-подвздошных суставов могут быть обнаружены до появления рентгенологических признаков сакроилиита. Основное значение придается значительному усилению интенсивности сигнала от внутрисуставных тканей после применения «магнитно-контрастного» средства, гадолиния. Дополнительное значение имеет отек костной ткани, прилегающей к суставу, о чем свидетельствует сохранение высокой интенсивности сигнала в Т2-режиме МРТ при использовании методик подавления сигнала от жировой ткани, таких как STIR (рис. 6).

Рис. 5

Модифицированные Нью-Йоркские классификационные критерии диагноза АС.3

Клинические критерии:

• Боль в нижней части спины и скованность, уменьшающиеся после физических упражнений, но сохраняющиеся в покое (в течение более 3 месяцев).

• Ограничения движений в поясничном отделе позвоночника, как в сагиттальной, так и во фронтальной плоскости*.

• Ограничения дыхательной экскурсии грудной клетки в сравнении с показателями у здоровых лиц (в зависимости от возраста и пола)**.

Рентгенологический критерий:

• Сакроилиит: двухсторонний (стадия ?2) или односторонний (стадия 3–4)

Диагноз определенного АС устанавливается при наличии рентгенологического критерия и хотя бы одного любого клинического критерия.

* Для выявления ограничений движений во фронтальной плоскости используется тест Шобера. В положении пациента стоя (ноги вместе) по средней линии спины отмечается точка на воображаемой линии, соединяющей задне-верхние ости подвздошных костей. Отмечается вторая точка на 10 см выше первой. Пациента просят максимально наклониться вперед, не сгибая колен. Вновь измеряют расстояние между 2 точками. В норме оно превышает 15 см. Движения в сагиттальной лоскости определяют путем измерения расстояния от пола до кончика безымянного пальца пациента (в положении стоя). Затем измеряют это расстояние во время поочередного максимального бокового сгибания туловища (без наклона вперед и сгибания колен); оно должно уменьшаться не менее чем на 10 см.

** У молодых взрослых лиц норма составляет 5-6 см.

 

Рис. 6

МРТ крестцово-подвздошных сочленений больного АС (длительность болезни 3,5 года). Признаки активного воспаления в области правого крестцово-подвздошного сочленения: зоны гиперинтенсивного сигнала (отек) в подвздошной кости и крестце, прилегающие к суставу (режим STIR).

Активность АС

В настоящее время для определения степени активности АС предпочтение отдается анализу клинических (боль и скованность), а не лабораторных показателей воспаления (СОЭ или С-реактивный белок). Используется суммарный показатель самочувствия пациентов (BASDAI, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), который определяется путем подсчета количественно выраженных ответов на ряд стандартных вопросов (рис. 7). Активность АС считается высокой, если BASDAI составляет 40 и более единиц.

Рис. 7

Индекс активности анкилозирующего спондилита – BASDAI4

К каждому вопросу прилагается 100-мм шкала. Около левой крайней точки шкалы указывается ответ «Не было», а около крайней правой точки – ответ «Очень сильная». Пациента просят ответить на все вопросы, сделав отметку ручкой на каждой шкале.

1. Как бы Вы охарактеризовали выраженность слабости (утомляемости) в целом за последнюю неделю?

2. Как бы Вы охарактеризовали выраженность боли в шее, спине или тазобедренных суставах в целом за последнюю неделю?

3. Как бы Вы охарактеризовали выраженность боли в суставах (кроме шеи, спины или тазобедренных суставов) или их припухлости в целом за последнюю неделю?

4. Как бы Вы охарактеризовали выраженность неприятных ощущений, возникающих при дотрагивании до каких-либо болезненных областей тела или при давлении на них, в целом за последнюю неделю?

5. Как бы Вы охарактеризовали выраженность утренней скованности, возникающей после просыпания, в целом за последнюю неделю?

6. Как долго длится утренняя скованность после просыпания в целом за последнюю неделю? (левая крайняя точка шкалы обозначается цифрой «0», правая крайняя точка – «2 часа и более»).

Сначала подсчитывается средняя арифметическая величина ответов на 5 и 6 вопросы, полученное значение складывается с результатами ответов на остальные вопросы, и вычисляется среднее значение суммы пяти показателей.
Максимальное значение BASDAI составляет 100.

Если у больных АС отмечается артрит периферических суставов, воспаление энтезитов, увеит или другие органные проявления заболевания, активность болезни должна оцениваться не только на основании BASDAI, а и с учетом других показателей (число воспаленных и болезненных суставов или энтезисов, и др.).

Лечение

Морфологические исследования дают основание считать, что воспаление при АС продолжается на протяжении всей болезни и не склонно полностью затухать, даже когда наступает анкилозирование позвоночника. С клинической же точки зрения, АС свойственна отчетливая спонтанная волнообразность активности.

Для выбора терапии, помимо учета активности, необходимо принимать во внимание предшествующее течение болезни и факторы, определяющие неблагоприятный прогноз АС. К ним относятся: коксит, стойкий артрит других периферических суставов, развитие болезни в детском возрасте, раннее формирование кифоза шейного отдела позвоночника, а также поражение внутренних органов (рецидивирующий увеит, аортит, нарушения сердечной проводимости, амилоидоз). Считается, что прогноз последующих функциональных нарушений определяет состояние пациента через 10 лет от начала болезни. Если к этому времени значительных нарушений функции не отмечается, то прогноз благоприятен, и наоборот.

Основное значение в фармакотерапии АС имеют НПВП. Хотя они далеко не всегда способны подавить активность болезни в достаточной мере, но у большинства пациентов облегчают боли и позволяют сохранять трудоспособность. Препаратами выбора являются индометацин и диклофенак натрия. Другие НПВП (как «классические», так и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2) применяются, в основном, при недостаточной эффективности или плохой переносимости указанных препаратов выбора. НПВП (непролонгированного действия) должны первоначально применяться в полной суточной дозе и распределяться в течение дня на несколько приемов (3-4) с учетом индивидуального ритма болей у пациента. У каждого пациента для выбора оптимального препарата целесообразен «перебор» двух-трех НПВП различных химических групп. Длительность приема НПВП зависит от индивидуальной эффективности препаратов; в случае существенного уменьшения болей и скованности их принимают непрерывно.

При артрите периферических суставов и энтезитах (в области пяток, таза и т. д.) целесообразны локальные инъекции глюкокортикостероидов. Глюкокортикостероиды для приема внутрь назначаются больным АС только по особым показаниям: увеит, не поддающийся адекватной локальной терапии, кардит и аортит, IgAнефропатия, лихорадка, не устраняющаяся НПВП. Длительность приема глюкокортикостероидов в этих случаях должна быть небольшой (недели, редко месяцы). При спондилите, артрите периферических суставов, энтезите глюкокортикостероиды в небольших дозах для приема внутрь обычно менее эффективны, чем НПВП.

Если несмотря на это лечение сохраняется высокая активность АС (BASDAI ?40), отмечается коксит и/или выраженный спондилит, то должен обсуждаться вопрос о кратковременном (в течение 1-3 дней) внутривенном применении высоких доз глюкокортикостероидов (метилпреднизолон в разовой дозе 500-1000 мг, дексаметазон в эквивалентных дозах). Яркий лечебный эффект, быстро достигаемый у большинства таких больных, сохраняется обычно недолго (1-2 недели), но в отдельных случаях, когда улучшение длится 3 месяца и более, в случае обострения АС целесообразно повторение данного метода терапии.

При упорном артрите, энтезите, часто рецидивирующем увеите показан сульфасалазин. Этот препарат применяется в суточной дозе 2-3 г день в течение не менее 3-4 месяцев, а при успехе терапии (и хорошей переносимости) – и дольше (в той же дозе). По тем же показаниям при АС применяют метотрексат, однако удовлетворительный положительный эффект этого препарата наблюдается только у отдельных больных. В случае преобладающего поражения позвоночного столба положительные результаты применения сульфасалазина и метотрексата отмечаются редко.

Поражение позвоночника, вне зависимости от степени активности АС, является показанием для ежедневных занятий лечебной физкультурой, целью которой является предупреждение быстрого развития ограничений движений и формирования кифоза, особенно шейного отдела. Различные физиотерапевтические и бальнеотерапевтические методы лечения, хотя и весьма популярны, но обычно имеют лишь вспомогательное значение, причем только у пациентов со стойко низкой активностью болезни.

Если не говорить об ограниченном числе экспериментальных подходов к терапии АС (применение бисфосфонатов, талидомида), значение которых адекватно пока не оценено, или хирургических методах лечения тяжелых деформаций суставов или позвоночника, то до самого последнего времени других вариантов лечения не было.

Ингибиторы фактора некроза опухолей альфа. В последние годы получены убедительные доказательства эффективности при АС двух препаратов, ингибирующих фактор некроза опухолей альфа, инфликсимаба и этанерцепта. В Российской Федерации для лечения АС зарегистрирован пока только инфликсимаб, представляющий собой химерные (гибридные мышиные и человеческие) моноклональные антитела к ФНО-альфа IgG1? изотипа).

Инфликсимаб. Эффективность инфликсимаба при АС установлена в отношении таких основных клинических проявлений, как спондилит, артрит периферических суставов и энтезит. Кроме того, имеются предварительные сведения о положительном эффекте препарата у больных АС с торпидным, часто рецидивирующим увеитом. Показанием к применению инфликсимаба считается стойко активный АС, (особенно у пациентов с неблагоприятными факторами прогноза) не поддающийся традиционной терапии, особенно у пациентов с неблагоприятными факторами прогноза.

Применение инфликсимаба обсуждается в том случае, если активность болезни остается высокой (BASDAI ?40) несмотря на использование полной суточной дозы хотя бы двух НПВП разных химических групп на протяжении трех последовательных месяцев. У больных с артритом периферических суставов должна быть испытана локальная терапия кортикостероидами, а также сульфасалазин (в суточной дозе 2-3 г в течение 3-4 месяцев). Кроме того, учитывается активность отдельных проявлений болезни: спондилита (уровень ночных болей в позвоночнике), артрита периферических суставов (распространенность и выраженность экссудативных явлений), энтезита и др., уровень лабораторных показателей активности воспаления (СОЭ, С-реактивный белок), а также скорость прогрессирования рентгенологических изменений скелета и функциональных нарушений.

Общая длительность заболевания не имеет значения, однако следует учитывать, что ограничения движений и боль, обусловленные необратимыми последствиями воспаления (анкилозирование позвоночника, выраженная деструкция суставов и т. п.), терапии инфликсимабом не поддаются.

Перед решением вопроса о применении инфликсимаба должно проводиться всестороннее обследование пациента. Особое значение придается хроническим инфекциям любой локализации и этиологии (бактериальные, вирусные, грибковые), так как инфликсимаб способен активизировать и утяжелять их. Повышенное внимание обращается на туберкулезную инфекцию: изучается анамнез, факторы риска, также проводится рентгенография легких и проба Манту.

Противопоказанием к применению инфликсимаба считается непереносимость в прошлом лекарственных препаратов, содержащих мышиные антитела, тяжелый инфекционный процесс, умеренная и выраженная сердечная недостаточность, беременность и грудное вскармливание, возраст менее 18 лет.

Хотя имеются отдельные сообщения об эффективности инфликсимаба у детей (в возрасте до 16 лет) с АС, однако изучение препарата в педиатрической практике пока не завершено.

Инфликсимаб при АС рекомендуется в дозе из расчета 5 мг на кг массы тела, и применяется в виде внутривенных инфузий. Первые три инфузии проводятся у всех пациентов с фиксированными интервалами. Вторая инфузия осуществляется через 2 недели, а третья – через 6 недель после первого введения.

Эффект лечения выявляется, как правило, уже после первой инфузии, в последующем он может нарастать, и достигает максимальной выраженности после трех инфузий препарата (рис. 8, 9 и 10). Значительное улучшение (положительная динамика общей активности болезни, BASDAI, и отдельных проявлений АС на 50% и более) отмечается примерно у 60% больных. В этом случае продолжают лечение в той же дозе. Длительность сохранения эффекта после каждой поддерживающей инфузии препарата варьирует, и составляет в среднем 6-8 недель. Промежутки между последующими инфузиями инфликсимаба подбирают индивидуально так, чтобы сохранить достигнутый эффект. К настоящему времени имеются данные об успешном непрерывном применении инфликсимаба в течение 3 лет (рис. 11). Если же после 2 инфузий препарата улучшение не развивается или если оно невелико, продолжать терапию нецелесообразно.

Необходимости в одновременном применении метотрексата при АС (в отличие от ревматоидного артрита) нет. Доза НПВП или других противовоспалительных препаратов по мере развития улучшения может быть постепенно сокращена.

Оценка результатов применения инфликсимаба при АС проводится на основании регистрации динамики боли

Рис. 8

Частота значительного снижения активности АС (уменьшение ВASDAI на 50% и более по сравнению с исходной величиной) после трех инфузий инфликсимаба (в дозе 5 мг/кг) в сравнении с плацебо. Некоторое нарастание эффекта к третьей инфузии.5

Рис. 9

Быстрое, достоверное и устойчивое улучшение функционального состояния пациентов с АС по данным опросника BASFI (график вверху) и показателей подвижности позвоночника по данным индекса BASMI (нижний график) после трех инфузий инфликсимаба (в дозе 5 мг/кг) в сравнении с плацебо. Относительно небольшое нарастание движений в позвоночнике обусловлено значительной длительностью АС у больных, включенных в исследование.5

Рис. 10

Значительное уменьшение выраженности болей (по данным визуальной аналоговой шкалы, ВАШ) в тазобедренных суставах у пациентов с АС и кокситом (диаграмма слева) и достоверное уменьшение выпота (по данным ультразвукового исследования) в тазобедренных суставах после трех инфузий инфликсимаба.6

в позвоночнике, суставах и энтезисах, утренней скованности (для чего целесообразно использовать BASDAI), функционального состояния пациентов, а также других клинических (измерения подвижности позвоночника; число воспаленных суставов и энтезисов) и лабораторных показателей (СОЭ, СРБ). Во время лечения инфликсимабом необходимо повышенное внимание к различным инфекциям, их своевременное выявление и активное лечение. Должен проводиться регулярный контроль гематологических и биохимических показателей (функция печени, почек).

Рис. 11

Сохранение значительного снижения активности АС (уменьшение BASDAI на 50% и более по сравнению с исходной величиной) на протяжении трех лет лечения инфликсимабом.7,8

Безопасность и переносимость инфликсимаба.В целом, инфликсимаб считается относительно безопасным препаратом. По данным плацебоконтролируемых исследований, проводившихся как у больных АС, так и другими заболеваниями, при использовании инфликсимаба чаще, чем при использовании плацебо, отмечались инфузионные реакции, возникавшие во время введения препарата или в течение 1-2 часов после окончания процедур. Чаще всего наблюдались лихорадка, озноб, гипотензия, боль в груди, реже – кожный зуд, крапивница и очень редко (менее чем у 1% пациентов) такие серьезные реакции, как анафилаксия, бронхоспазм и судороги. Поэтому инфузии инфликсимаба должны проводиться при наличии под рукой средств и методов купирования указанных инфузионных реакций, а после окончания инфузий пациенты должны в течение 2 часов находиться под медицинским наблюдением.

Применение инфликсимаба может сопровождаться учащением различных, как правило нетяжелых инфекций, преимущественно дыхательных путей и мочевыводящего тракта. Но известны и случаи возникновения серьезных инфекций различной этиологии и локализаций, в том числе туберкулеза и оппортунистических инфекций.

Возможно также развитие гепатотоксичности, цитопений, псориазоподобных кожных реакций и других нежелательных явлений. У значительного числа пациентов инфликсимаб приводит к появлению антинуклеарных антител в сыворотке, хотя волчаночноподобные клинические проявления развиваются лишь в единичных случаях.

Использование в лечении анкилозирующего спондилита ингибиторов ФНО-альфа и, в частности, инфликсимаба существенно расширило возможности терапии. Эти препараты позволяют получить значительный и стойкий эффект у пациентов с высокой активностью АС, которым не удается помочь традиционными средствами.

Библиография

1. Calin A., Porta J., Fries J.F., Schurmann D.J. Clinical history as a screening test for ankylosing spondylitis. JAMA 1977;237:2613–2614.

2. Dougados M., Van der Linden S., Juhlin R. et al. The European Spondylarthropathy Study Group preliminary criteria for classification of spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1991;34:1218-1227.

3. Van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984; 27: 361-368.

4. Garrett S., Jenkinson T., Kennedy L.G. et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath ankylosing spondylitis disease activity index. J. Rheumatology 1994; 21 (12): 2286-2291.

5. Braun J., Brandt J., Listing J. et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359 (9313): 1187- 1193.

6. Бунчук Н.В., Румянцева О.А., Бочкова А.Г. и др. Между- народный и личный опыт применения инфликсимаба при анкилозирующем спондилите. Доклад на IV съезде ревма- тологов России (Казань, 2005 г.).

7. Braun J., Brandt J., Listing J. et al. Two-year maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:229–34.

8. Braun J., Baraliakos X., Brandt J. et al. Persistent clinical response to the anti-TNF-alpha antibody infliximab in patients with ankylosing spondylitis over 3 years. Rheumatology (Oxford). 2005;44:670-676.

 

По материалам www.remissia.ru