Псориаз и псориатический артрит

проф. Н.Г. Кочергин ММА им. И.М. Сеченова

ПСОРИАЗ И ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ

проф. Н.Г. Кочергин ММА им. И.М. Сеченова

Псориаз – распространенное кожное заболевание мультифакториальной природы, с различной частотой встречающееся по всему земному шару. В разных странах им страдает по данным многочисленных исследований 2-7% населения. При этом частота его встречаемости у пациентов дерматологических стационаров составляет около 15-20%. В последнее время все большее количество исследователей говорят о псориазе не как об изолированном кожном заболевании, но как о системной «псориатической болезни» с доминирующими проявлениями на коже. Это подкрепляется данными о системных иммунных изменениях генетической природы и частом вовлечении в процесс опорно-двигательного аппарата, а иногда и внутренних органов. Нередко распространенные кожные поражения и/или тяжелые артропатии приводят к инвалидизации больного. Псориаз, по сути, это генодерматоз, при котором особенности функционирования организма и, в первую очередь, его иммунной системы, генетически детерминированы, что создает постоянное состояние предрасположенности к заболеванию псориазом, которая может реализоваться в течение всей жизни индивидуума при возникновении фактора или факторов, реализующих эту предрасположенность.

Дебют псориаза в 75% случаев происходит в молодом, работоспособном возрасте (в среднем в 16-22 года). При этом он протекает тяжелее, с частыми обострениями и на 25% носит семейный характер. В остальных 25% случаев развитие заболевания приходится на возраст между 57 и 60 годами, протекает легче, в виде вульгарных форм и со слабо выраженным семейным анамнезом.

Основные формы псориаза: вульгарный или бляшечный, экссудативный, эритродермический и артропатический. Последняя форма является наиболее тяжелой и самой инвалидизирующей; артропатия при псориазе наблюдается у 24-36% больных. Основными причинами летальных исходов у этих пациентов являются метаболические нарушения и вызванные ими обструктивные заболевания сосудов сердца и мозга, хроническая почечная недостаточность как следствие амилоидной нефропатии, болезни дыхательной системы, злокачественные опухоли, а также осложнения проводимой терапии (гемоцитопении, печеночная недостаточность).

Артропатический псориаз приводит к развитию эрозивного артрита, костной резорбции, множественных энтезитов и спондилоартрита. У большинства больных чаще поражаются коленные и голеностопные суставы, а также суставы пальцев ног. В процесс также могут быть вовлечены позвоночник, крестцово-подвздошные суставы и суставы пальцев рук.

Рис. 1. Исход артропатического псориаза.

Дифференциальная диагностика артропатического псориаза:

– отек в области суставов;

– боли при пальпации;

– ограниченная подвижность, в первую очередь, по утрам («утренняя скованность»);

– снижение функциональной активности суставов и/или позвоночника;

– псориаз ногтей;

– псориаз у кровных родственников;

– отрицательные реакции на ревматоидый фактор.

Как правило, одновременно поражаются лишь несколько суставов, в большинстве случаев асимметрично. В то же время, воспаление может начаться в сухожилиях, хрящах и других органах. Болезнь развивается чрезвычайно разнообразно, однако во всех случаях речь идет о хроническом прогрессирующем заболевании, со временем поражающем все большее количество суставов.

Рис. 2 Псориаз ногтей.

Пять форм развития артропатии при псориазе:

– Артропатический псориаз с преимущественным поражением суставов пальцев рук и вовлечением ногтей.

– Тяжелая форма артрита, характеризующаяся анкилозом или скованностью суставов, и ведущая к деформациям суставов (мутилирующая форма).

– Симметричный артрит, поражающий несколько суставов (схож с ревматоидным артритом).

– Поражение одного либо нескольких суставов в процессе развития псориаза.

– Артропатический псориаз с поражением позвоночника (спондилит).

– Переходные и смешанные формы артропатического псориаза.

Коварная особенность: у части пациентов заболевание может протекать безболезненно. Изменения в суставах, приводящие в итоге к ограничению движений, вначале могут и не сопровождаться болями, или же боли могут быть незначительными. Это не мотивирует больного к раннему обращению к врачу и способствует необратимому прогрессированию заболевания.

Место в классификации: в современной литературе зарубежными авторами для обозначения артропатической разновидности псориаза часто используется термин псориатический артрит, который, являясь синонимом, скорее отражает лишь один из симптомов псориаза, нежели имеет самостоятельный диагностический смысл. Как бы там ни было, разнообразие клинических форм и вариантов этого заболевания лишь подчеркивает общий системный характер псориатической болезни, имеющей единый шифр L40 в Международной классификации болезней 10-го пересмотра.

Ключевая роль ФНО-α в патогенезе псориаза и артропатического псориаза была показана в целом ряде специальных исследований. Более четверти века назад уже была признана ведущая роль иммунологических нарушений и, в первую очередь, со стороны Т-клеток в иммунопатогенезе псориаза. Наряду с повышением уровня IL-1α, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, INFγ, ключевую роль играет повышение уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). [1,2,3,4]. Активация последнего как раз и приводит к каскадному выбросу других провоспалительных цитокинов (Рис. 3).

Рис. 3 Схема «каскадного выброса» провоспалительных цитокинов

Специальными исследованиями показано, что повышение тех или иных цитокинов напрямую ассоциируется с клиническими характеристиками псориаза.

Исходя из такого сложного генно-иммунологического патогенеза псориаза становится очевидным, что главный вывод сводится к невозможности прямого терапевтического воздействия на первопричину заболевания – генетическую предрасположенность и это оставляет исследователям лишь единственный путь – разработка и совершенствование патогенетических вариантов терапии, где главной точкой приложения являются основные установленные иммунологические особенности больного псориазом организма.

Именно поэтому эффективное лечение псориаза сегодня опирается на лекарственные средства, подавляющие гиперактивность иммунных реакций – иммуносупрессоры. Последние позволяют с разной степенью специфичности прервать или затормозить развитие каскада цитокинового взаимодействия при псориатическом процессе. Метотрексат, циклоспорин А, системные ретиноиды, системные глюкокортикоиды, фотосенсибилизаторы – каждый из этих, применяемых при псориазе препаратов, при их различной эффективности, не лишен серьезных побочных эффектов. Острая и хроническая почечная недостаточность, интерстициальный фиброз почек, панцитопения, афазия, парезы, интерстициальный пневмонит, алопеция, диспепсические явления, нарушения функций печени, углеводного и жирового обмена, развитие синдрома Кушинга – вот далеко не полный перечень известных осложнений при длительном применении указанных выше противопсориатических средств и методов.

Мнение больных псориазом о назначаемых им методах терапии по данным специальных опросов:

– наиболее эффективной и одновременно трудоемкой признается фототерапия;

– 30% больных не доводят назначенного лечения до конца;

– более половины больных затрачивают на лечение своего заболевания менее 15 минут в день;

– лишь у 10% на это уходит более получаса в день;

– более 40% считают проблемы, связанные с лечением псориаза, более значительными, чем само заболевание.

Рис. 4. Псориатический спектр эмоций.

Таким образом, в целом общее мнение больных о существующих методах терапии псориаза выглядит весьма пессимистично (Рис. 4), что резко снижает общую комплаентность лечения больных.

С точки зрения уменьшения возможных побочных эффектов от назначаемой терапии оправданным становится стремление к достижению такого улучшения при псориазе, которое будет называться управляемым уровнем. Этого можно добиться как комбинированием различных видов терапии, так и применением современных биологических методов лечения псориаза.

К одной из последних терапевтических разработок относится препарат инфликсимаб, представляющий собой моноклональные антитела к ФНО-α.

Инфликсимаб (ИНФ) представляет собой химерные IgG1 моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка, на 25% – из мышиного [6].

Сочетание в одной молекуле участков, присущих различным биологическим видам, обусловливает специфичность действия ИНФ. Мышиный фрагмент содержит место связывания, в то время как человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции. Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связывают и, таким образом, нейтрализуют как трансмембранный ФНО-α, так и его растворимую форму. Они не связывают ФНО-α, известный также как лимфотоксин А. Высокая специфичность уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы [7].

ФНО-α, относящийся к провоспалительным цитокинам, является мощным модификатором воспалительной и иммунной реакций. Он способствует накоплению воспалительных клеток в эпидермисе и дерме путем индукции экспрессии молекул межклеточной адгезии ICAM-1 на эндотелиальных клетках и кератиноцитах. Во всем этом и заключается ведущая роль ФНО-α в иммунопатогенезе псориаза, что и стало основой специфической патогенетической направленности действия ИНФ, который позволяет заблокировать и исключить главный цитокин из каскада иммуннопатологического процесса и прервать развитие клинических проявлений болезни.

В 2004 году в США было проведено исследование эффективности инфликсимаба у больных тяжелым бляшечным псориазом. 249 пациентам внутривенно на 0, 2 и 6 неделях вводился препарат в дозе 3 или 5 мг/кг или плацебо. К 10 неделе 75% уменьшение индекса PASI была достигнута у 72% пациентов, получавших инфликсимаб в дозе 3 мг/кг, у 88%, получавших препарат в дозе 5 мг/кг, и у 6%, получавших плацебо.

Эффективность Ремикейда, кроме того, часто подтверждается данными гистологии: по итогам приведенного выше исследования отмечено уменьшение гиперплазии и воспаления эпидермиса в псориатических очагах; сообщается также об уменьшении акантоза и достоверном снижении средней толщины эпидермиса с 0,41 до 0,14 мм (p=0,01) за 14 недель лечения [12].

Двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования:

После того, как в целом ряде открытых исследований были продемонстрированы безопасность и высокая эффективность Ремикейда, как при артропатическом, так и при бляшечном псориазе [10,11], были проведены 2 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования IMPACT и IMPACT II.

В исследовании IMPACT изучалась эффективность и переносимость инфликсимаба в лечении суставных и кожных проявлений активного псориатического

Рис. 5. Изменение индекса PASI на 16 неделе в группах, получавших плацебо и Ремикейд, исследование IMPACT.

артрита. Было включено 104 больных, не ответивших на лечение по крайней мере одним базисным противовоспалительным препаратом. Во время первой слепой части исследования больные получали инфузии инфликсимаба (5 мг/кг) или плацебо исходно и через 2, 6 и 14 недель. Через 16 недель частота ACR20 в группе инфликсимаба (65%) была значительно выше, чем в группе плацебо (10%). При этом 46% больных, получавших инфликсимаб, достигли ACR50, а 29% – ACR70. Сходных результатов не удалось добиться ни у одного больного из группы плацебо. Среди больных, у которых исходно индекс PASI превышал 2,5, его уменьшение более чем на 75% через 16 недель выявили у 68% больных группы инфликсимаба и ни у одного больного из группы плацебо. Продолжение терапии инфликсимабом до 50-й недели привело к устойчивому улучшению суставных и кожных проявлений ПсА. Частота нежелательных явлений была сходной в двух группах. Также полученные результаты были подтверждены более крупным двойным слепым исследованием III фазы IMPACT 2.

Наконец, последнее крупное исследование было проведено в рамках европейского исследования эффективности и безопасности инфликсимаба при псориазе (третья фаза программы EXPRESS), результаты которого были доложены в апреле 2005 года на заседании Немецкого дерматологического общества. В этом многоцентровом исследовании участвовало 378 больных средне-тяжелым и тяжелым вульгарным псориазом из 32 клиник Канады и Европы. Инфликсимаб применяли в/в в обычной дозе 5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделях с последующим поддерживающим введением через каждые 2 месяца на протяжении года. Уже к 10 неделе наблюдения 75-процентная редукция индекса PASI была достигнута у 80,4% больных при 2,6% в группе плацебо. Через 6 месяцев от начала лечения PASI 75 имел место у 82,2% больных. Показатель Дерматологического индекса качества жизни к этому сроку претерпел десятикратное улучшение по сравнению с исходным уровнем. Результаты этого исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность инфликсимаба в дозе 5 мг/кг у больных средне-тяжелым и тяжелым вульгарным псориазом.

Результаты исследований позволили сделать выводы, что ИНФ:

– быстро уменьшает кожные и суставные проявления заболевания;

– значительно уменьшает интенсивность болей в суставах, а также выраженность и продолжительность утренней ригидности;

– останавливает рентгенологическое прогрессирование костной и хрящевой деструкции суставов;

– активно снижает показатели лабораторной активности; – контролирует течение заболевания;

– улучшает качество жизни (по данным HAQ и DLQI – индексу качества жизни дерматологических больных).

Отечественный опыт:

Под наблюдением Клиники кожных болезней ММА им. Сеченова сегодня находится 25 больных псориазом в возрасте от 23 до 45 лет, получающих ИНФ. Распространенный вульгарный и экссудативный псориаз диагностирован у 10 больных и с артропатией разной степени выраженности – у 15. Давность заболевания составила от 10 до 23 лет. По данным анамнеза у большинства больных процесс отличался особым упорством к ранее назначаемым ПУВА-терапии, метотрексату, циклоспорину А, плазмаферезу и наружным стероидам, проводимых последовательно, а иногда и в виде комбинированных курсов. Большинство больных артропатическим псориазом постоянно получали нестероидные противовоспалительные препараты типа диклофенака.

Ремикейд вводили в/в капельно в дозе 5 мг/кг в количестве трех инфузий с интервалами 0, 2 и 4 недели соответственно. Повторные инфузии проходили в амбулаторных условиях. Каких-либо побочных явлений во время введения и в период всего наблюдения за больными зарегистрировано не было. Одну инфузию получили 13 больных, две – 6 и три – 6 больных. Динамику кожного процесса и суставного компонента оценивали как клинически, так и по индексу PASI спустя 6 недель от начала терапии.

Уже через сутки-двое после первого введения у подавляющего большинства больных артропатическим псориазом прекращались боли в суставах и увеличивался объем движений, что становилось поводом для прекращения до того постоянного приема диклофенака. Заметная клиническая динамика кожных проявлений констатировалась уже к концу первой недели наблюдения и выражалась в значительном уменьшении инфильтрации псориатических бляшек и почти полном прекращении шелушения. У основной массы больных через 4-6 недель после первого вливания была констатирована клиническая ремиссия кожных проявлений. Общее снижение среднегруппового показателя индекса PASI за 6 недель составила 87.5% (Рис.6). Достигнутая ремиссия продолжительностью 6 месяцев и более имела место у 10 больных, менее 3 месяцев у 2-х.

Рис. 6. Динамика индекса PASI в процессе терапии Ремикейдом.

Таким образом, результаты данного наблюдения показывают, что Ремикейд:

– является надежным высокоэффективным антипсориатическим средством;

– показан при тяжелых, рефрактерных и инвалидизирующих формах псориаза;

– обеспечивает быстрое развитие эффекта и стойкую продолжительную клиническую ремиссию;

– обладает отличной переносимостью, высокой комплаентностью и весьма удобен в амбулаторной практике лечения больных псориазом.

Библиография

1. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. Под. ред. Соколова Е. И. – М. 1998.

2. Насонов Е.Л. РМЖ. – 2000; т.8 (17) – с. 718-722

3. Antoni C., Dechant C., Hanns-Martin Lorenz P., et al. Arthritis Rheum. – 2002; 47; 5; p. 506-512.

4. Gottlieb A., Romano P., Chaudhari U. et al. Ann. Dermavenerol. 2002, V.129, Cah.2, P.1S757.

5. Knight D., et al. Mol. Immunol. 1993; 30(16): p.1443-53

6. Remicade (infliximab) product information. Malvern, PA: Centocor; 1998.

7. Kalm J.L. Clinical Perspectives in Gastroenterology. 1998; 1: p. 67-72

8. Chaudhari U., Romano P., Mulcahy L., Doodley L., Baker D., Gottlieb A. Lancet – 2001; 357; p. 1842-47.

9. Smiley J. D. / Bull. Rheum. Dis. – 1995; 44; p. 1-2

10. Bianchi L., Paro Vidolin A., Neto I., Esposito M., Giunta A., Chimenti S. Ann.Dermavenerol. 2002, V.129, Cah.2, P.1S751.

11. Chan J.J., Gebauer K. Australasian Journal of Dermatology. 2003,V. 44, Issue 2, P. 116.

12. Schopf R., Aust H., Knop J. Ann.Dermavenerol. 2002, V.129, Cah.2, P.1S767.

13. Кочергин Н.Г., Кондрашов Г.В., Румянцева Е.Е. Клиническая дерматология и венерология, 2003, №3, С.65-68

14. Бадокин В.В. Псориатический артрит и псориаз: проблема взаимосвязи и взаимообусловленности. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. М., 2001, 82-90.

15. Бадокин В.В. Современная терапия псориатического артрита. Consilium medicum 2005; 7: 181-188.