Ревматоидный артрит

проф. Н.В. Чичасова ММА им. И.М. Сеченова

Ревматоидный артрит

проф. Н.В. Чичасова ММА им. И.М. Сеченова

Ревматоидный артрит (РА) – одно из самых тяжелых заболеваний человека, в основе которого лежит выраженное иммунное воспаление с пролиферацией синовиальной оболочки суставов, поражением внутренних органов и систем1. Для РА характерно многолетнее персистирование активности воспаления и постепенное разрушение структур суставов и периартикулярных тканей (рис.1).

Рис. 1. Динамика деструкции суставов кисти за 7 лет не адекватного лечения РА

До последнего времени более 40% больных РА в течение первых 5 лет болезни становились инвалидами2. Продолжительность жизни больных РА в среднем меньше на 10-15 лет, чем в популяции.

Это определяется рядом причин:

1. Этиология РА неизвестна;

2. Патогенетические механизмы возникновения и хронизации агрессивного пролиферативного синовита многообразны и определяются сложными взаимоотношениями иммуннокомпетентных клеток, макрофагов, фибробластов и пр.

3. Все диагностические критерии РА (таблица 1) не всегда присутствуют на ранней стадии болезни, что приводит к запоздалой диагностике болезни и задержке назначения адекватной терапии.

4. Варианты дебюта РА весьма вариабельны: возможно острое начало с развитием активного полиартрита, лихорадки, высокими значениями СОЭ, СРБ; чаще отмечается хроническое начало с ограниченным суставным поражением, без системных проявлений с небольшими изменениями в анализах крови, а иногда и с отсутствием резкого повышения СОЭ. Такое разнообразие вариантов дебюта затрудняет раннюю диагностику РА в первые недели и месяцы после возникновения суставного поражения.

5. Лечение РА требует как можно более раннего назначения препаратов, способных подавлять иммунное воспаление в синовиальной оболочке суставов (базисные препараты), а не только уменьшать суставную боль и припухлость в области пораженного сустава (симптоматические препараты). Доказано, что назначение базисных средств позже, чем через 6 месяцев от начала болезни приводит к уменьшению их эффективности и ухудшению функционального и жизненного прогноза3,4.

Табл. 15

Диагностические критерии РА

1. Утренняя скованность ? 1 часа в течение 6 недель является клиническим эквивалентом воспаления синовиальной оболочки, однако длительность ее в дебюте РА может варьировать от 20-30 минут при хроническом начале заболевания до нескольких часов при дебюте болезни с высокой активности воспаления. Около 15% больных вообще не отмечают в дебюте болезни утренней скованности.

2. Припухлость не менее 3-х суставов длительностью ? 6 недель должна быть зарегистрирована врачом. Может быть при других заболеваниях.

3. Артриты лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных межфалаговых суставов длительностью ? 6 недель. Наиболее характерная локализация суставного поражения при РА, хотя дебют РА может быть и с симметричного поражения плюснефаланговых и межфаланговых суставов стоп, с моноартрита крупного сустава (коленного или плечевого).

4. Симметричный полиартрит длительностью ? 6 недель. Артриты расположены симметрично и имеют примерно одинаковую степень местной активности, в дебюте может быть одностороннее поражение, особенно при серонегативных вариантах.

5. Ревматоидные узелки (РУ). Обычно подкожные, по размеру от величины просяного зерна до величины теннисного мяча. Чаще возникают в области сухожилий мышц разгибателей, у локтевого сгиба, бывают периостальные РУ. Специфичны для РА. Встречаются они примерно у 30% больных, нередко появляются на развернутой стадии болезни, когда диагноз уже давно ясен. Отсутствие РУ не противоречит диагнозу РА.

6. Ревматоидный фактор (РФ). Выявляется у 75-80% больных РА в течение всего периода болезни. РФ может не выявляться в сыворотке крови в дебюте болезни, а около 15% больных в течение всей болезни остаются серонегативными.

7. Рентгенологические изменения, типичные для РА Околосуставной остеопороз, сужение суставной щели вследствие деградации суставного хряща и появление костной деструкции (эрозии) – появление эрозий в первые 3 месяца болезни бывает у ~ 20% больных, в большинстве случаев эрозии появляются через 12-18 месяцев болезни. У ~17% больных первые эрозии появляются в суставах стоп.

Таким образом, диагностические критерии РА не вполне отвечают требованиям ранней диагностики, а по современным представлениям базисная терапия РА должна начинаться не позднее, чем через 3 месяца от дебюта болезни. В 2000 году европейскими учеными был проведен анализ опубликованных результатов исследований по РА, на основе которых были разработаны критерии для отбора врачами общей практики больных с подозрением на РА6. Пациента следует незамедлительно направлять на консультацию ревматолога, если у него есть 3 и более воспаленных суставов, вовлечены пястно-фаланговые или плюснефаланговые суставы (положительный тест «поперечного сжатия») и утренняя скованность ≥ 30 минут (рис.2). Следует обратить внимание, что речь идет именно о клиническом подозрении на наличие РА, так как отсрочка с назначением терапии до установления точного диагноза может привести к необратимой суставной деструкции. Следует обратить внимание врачей на некоторые практические аспекты диагностики РА: СРБ гораздо лучше отражает активность синовиального воспаления, чем СОЭ, отсутствие в сыворотке крови РФ не исключает диагноз РА, при слабо выраженных артритах возможна отмена нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на несколько дней для оценки истинной активности воспаления, диагностическое значение выявления эрозий в мелких суставах кистей и стоп возрастает с длительностью болезни.

Рис.2

Показания для консультации у ревматолога пациента с подозрением на ранний РА

• >3 воспаленных суставов

• поражение суставов – положительный тест поперечного сжатия

 

• утренняя скованность > 30 мин

– Исход РА лучше, если пациенты лечатся у ревматолога

– Задержка начала терапии > 12 мес. снижает вероятность благоприятного прогноза

– РФ+, нарушения функции, эрозии ассоциируются с неблагоприятным прогнозом, но их отсутствие не исключает диагноз

– Прием НПВП маскирует симптомы

– Не назначать глюкокортикоиды до постановки достоверного диагноза

P. Emery с соавт. 2002

В лечении РА используются 2 основные группы препаратов:

1. Симптоматические препараты (нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты) – способны уменьшать боль, припухлость в области суставов, но не влияют на подавление иммунного воспаления в синовии, не предупреждают деструкции суставов;

2. Базисные препараты – влияют на деятельность клеток синовиальной оболочки (классические базисные препараты) или непосредственно на провоспалительные агенты в синовиальной оболочке (биологические агенты) – способны подавлять иммунное воспаление, замедлять прогрессирование деструкции, улучшать функцию суставов и отдаленный прогноз болезни. Базисные препараты раньше называли медленно действующими, однако эффект современных базисных препаратов, таких как метотрексат, лефлуномид проявляется уже через 4-6 недель, а некоторых биологических препаратов (инфликсимаб) – уже через несколько дней от начала лечения.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – должны входить в комплекс лечения больного РА для быстрого уменьшения симптомов воспаления, по мере развития эффекта базисных препаратов потребность больного в НПВП может уменьшаться.

Все НПВП по механизму своего действия подразделяются на 2 большие группы:

а) неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 – аспирин, ибупрофен, диклофенак, индометацин, пироксикам;

б) ингибиторы ЦОГ-2 – мелоксикам, нимесулид, целекоксиб7.

Последняя группа преимущественно подавляет простагландины, участвующие в развитии воспаления, и не оказывают существенного влияния на физиологически значимые простагландины. Поэтому ЦОГ-2 ингибиторы реже приводят к развитию побочных реакций: гастропатии, гепатопатии, нефропатии и предпочтительнее для больных пожилого возраста или имеющих сопутствующую патологию внутренних органов8.

Стероидные противовоспалительные препараты (глюкокортикоиды) – назначаются по особым показаниям. Лечение глюкокортикоидами (ГК) при РА не является рутинным методом, проводится только ревматологами при особо высокой активности РА или при особых его вариантах9. Относительно безопасной дозой преднизолона при РА является 7,5 мг/сутки. Эффект ГК развивается очень быстро, однако со временем он ослабевает. При лечении ГК неизбежно развитие побочных эффектов: остеопороз, увеличение риска развития инфекции, повышенная травматичность тканей, ожирение, катаракта, диабет и др. Назначение ГК требует немедленного начала противоостеопоретической терапии. Наиболее распространенный способ использования кортикостероидов – введение их в сустав, в котором определяется выраженное воспаление. Для таких процедур применяют дипроспан, реже триамцинолон. Такое лечение очень эффективно. Но злоупотребление внутрисуставными введениями этих препаратов тоже может привести к кортизонозависимости и утрате эффекта от в/с инъекций. Кроме того, частое введение ГК в сустав может усугубить деструкцию суставов, так что назначение их чаще 2-3 раз в год не допустимо.

С практической точки зрения важными для врачей могут быть следующие правила грамотного лечения РА:

1. Базисная терапия должна начинать как можно раньше и проводиться в течение многих месяцев и лет под контролем переносимости препаратов и степени их эффективности;

2. В дебюте заболевания и на его развернутой стадии могут использоваться разные терапевтические стратегии, что зависит от исходного уровня активности РА: при не высокой активности воспаления возможно начало лечения одним базисным препаратом и замена его другим базисным средством при плохой переносимости или при отсутствии эффекта; при недостаточном (частичном) эффекте одного препарата возможно присоединение 2-го базисного средства; при изначально высокой активности наиболее рационально начало лечения с комбинации «классических» базисных препаратов (метотрексат, лефлуномид) и биологических агентов (инфликсимаб).

3. В лечении РА используются определенные дозы базисных препаратов (табл. 2), при достижении хорошего клинико-лабораторного эффекта следует проконтролировать наличие рентгенологического прогрессирования (нет ли появления новых эрозий или уменьшения суставных щелей) и только при стабильном эффекте в течение не менее 6-12 месяцев можно решать вопрос и снижении дозы базисного препарата.

4. Не следует переоценивать роль симптоматической терапии.

Базисная терапия должна назначаться в стационаре после детального обследования больного и выбора препарата. При назначении любого препарата в стационаре оценивается первичная переносимость (отсутствие аллергических реакции и т.п.), далее базисная терапия проводится амбулаторно, поэтому поликлиническому врачу следует знать сроки развития эффекта для каждого конкретного препарата и правильно ориентировать больного на ожидание эффекта лечения, знать оптимальные терапевтические дозы используемых лекарств и основные симптомы их непереносимости для обеспечения мониторинга.

Метотрексат10: препарат эффективен при РА в 70-80% случаев, сроки появления эффекта

Табл. 2

Наиболее часто используемые в лечении РА препараты

Терапевтические дозы для РА

Метотрексат

15-25 мг в неделю, минимальная доза 10 мг/нед. Доза наращивается с 5 мг/нед постепенно по 5 мг в неделю.

Лефлуномид

Первые 3 дня по 100 мг/с, далее по 20 мг/с

Циклофосфан

200 мг/ неделю в/м (в стационаре возможно использование более высоких доз в/м или в/в)

Азатиоприн

100-250 мг/с

Плаквенил (делагил)

200-400 мг/сутки (250-500 мг/с)

Сульфасалазин

2-3 г/сутки (доза наращивается постепенно с 0,5 г/с по 0,5 г в течение 4-6 недель)

4-8 недель. Антагонист фолиевой кислоты, поэтому для улучшение переносимости метотрексата фолиевую кислоту назначают 1-3 г/с в те дни, когда метотрексат не принимается. Ульцерогенен, не назначается в период острой язвы желудка или 12-ПК. При развитии тошноты или гастралгий на прием метотрексата в таблетках следует изменить путь введения метотрексата на в/м. Не совместим с приемом алкоголя. Выводится через печень, при приеме метотрексата возможно повышение концентрации трансферраз (AЛT, AСT) и билирубина. Мониторинг терапии метотрексатом включает в себя анализ периферической крови и биохимии крови раз в 3-4 недели. При увеличении показателей функции печени более чем 1,5 раза следует временно отменить метотрексат и провести повторное исследование. Изменения в периферической крови (тромбопения или тромбоцитоз, лейкопения, анемия) при лечении метотрексатом РА редки, при их появлении производят либо временную отмену препарата, либо снижение его недельной дозы. Как все цитостатики, облегчает возникновение инфекции, при признаках инфекционного заболевания метотрексат отменяется на время лечения инфекции. При развитии Herpes zoster необходима немедленная отмена (!!!) метотрексата, продолжение приема может привести к смертельному исходу от Herpes zoster. Высоко тератогенен: может стать причиной дефектов новорожденных, поэтому женщинам за несколько месяцев до планируемой беременности следует прекратить прием препарата. Метотрексат нельзя также применять у мужчин при желании в семье иметь ребенка.

Лефлуномид. Препарат лефлуномид был создан специально для лечения РА. Эффект лефлуномида, так же как и метотрексата, развивается рано – через 4-6 недель. После приема лефлуномида в насыщающей дозе по 100 мг в течение 3 дней, препарат далее принимается по 20 мг/сутки. Переносимость препарата хорошая, самыми частыми неблагоприятными реакциями при приеме лефлуномида являются кожный зуд иногда с сыпью и повышенное выпадение волос. Эти явления отмечаются, как правило, в первые месяцы приема лефлуномида, в этот период возможно временное уменьшение дозы до 10 мг/сутки или временные перерывы в его приеме. Как и на фоне метотрексата, могут возникать простудные или другие инфекционные заболевания, при этом прием лефлуномида прекращается до излечения инфекции11.

Циклофосфан. Препарат из группы алкилирующих цитостатиков, эффект развивается через 1,5-3 месяца, выводится преимущественно почками, частично в виде не метаболизированного препарата. Обладает местно повреждающим действием, поэтому для предупреждения развития поражения мочевого пузыря (циститы, геморрагии, карцинома) в день введения циклофосфана больному полагается больше пить жидкости (до 2-х литров в сутки). Как все цитостатики может облегчать возникновение инфекции и подавлять костномозговое кроветворение. Мониторинг переносимости включает анализ периферической крови и анализ мочи раз в 2-3 недели12.

Азатиоприн. Иммунодепрессант, используемый в лечении РА и других заболеваний. По действию он похож на метотрексат. Эффект развивается через 1,5–3 месяца. Особенных побочных эффектов не имеет. При лечении азатиоприном также следует делать анализы периферической крови и мочи раз в 2-3 недели12.

Антималярийные препараты (плаквенил, делагил). Были разработаны для лечения малярии. Много лет их используют и в лечении РА. Серьезные побочные эффекты встречаются не часто, но больным, принимающим эти препараты нужно регулярно посещать офтальмолога (1-2 раза в год) в связи с возможным повреждением сетчатки глаза. Антималярийные препараты по эффективности слабее метотрексата и других базисных препаратов. Эффект их проявляется примерно через 6 месяцев (иногда раньше). Их применяют при более легких вариантах РА или в комбинации с другими базисными препаратами12.

Сульфасалазин. Используется в лечении и РА, и воспалительных заболеваний кишечника. Эффект развивается через 2-4 месяца. Его побочные эффекты – сыпь, диспепсия, редко изменения в периферической крови. Для уменьшения побочных эффектов лечение начинают с одной таблетки в вечернее время, через 1 неделю суточную дозу сульфасалазина увеличивают до 2 таблеток в день – утром и вечером, еще через неделю – до 3 (также через 12 часов), и через неделю – до 4 таблеток (2 утром и 2 вечером). При недостаточном эффекте через 6 месяцев доза может быть увеличена до 3 г/сутки. Раз в месяц следует проверять анализы крови и мочи. Наиболее эффективен при серонегативных вариантах РА12.

Для терапии РА используют и другие базисные препараты, лечение которыми проводится только ревматологами из-за разнообразных побочных реакций и сложности мониторинга (соли золота, Д-пеницилламин).

Для суждения о степени эффекта базисного препарат следует оценить динамику суставного синдрома (количество болезненных и припухших суставов до начала и на фоне лечения), продолжительности утренней скованности, СОЭ, СРБ. Считается, что уменьшение клинико-лабораторных показателей менее чем в 2 раза должно вести к началу проведения комбинированной терапии, то есть к присоединению к используемому базисному препарату другого базисного средства или (что предпочтительнее) биологического агента13. Недавние клинические исследования показали, что сохранение даже только 3-х припухших суставов на фоне базисного лечения должно рассматриваться как не удовлетворительный эффект14. Врач должен постоянно стремиться к полному купированию клинико-лабораторных показателей активности РА, только тогда можно рассчитывать на подавление деструкции суставов и сохранение функции опорно-двигательного аппарата и внутренних органов больного.

К сожалению, «классические» базисные препараты не могут полностью решить проблему успешного лечения РА, так как:

1. Отсутствуют предикторы ответа больного на данный препарат, поэтому выбор его в большей степени определяется наличием противопоказаний, сроками развития эффекта и возможностью длительной переносимости;

2. Эффект многих базисных средств развивается медленно;

3. При РА возможна потеря эффекта базисного средства после многих месяцев эффективного лечения, поэтому терапию при РА следует постоянно контролировать;

4. Базисные препараты обладают разнообразными побочными эффектами, что требует от врача грамотности и правильного мониторирования переносимости базисных средств.

Желание как можно быстрее помочь больному, облегчить его страдания подчас приводит к переоценке эффективности симптоматических препаратов и в первую очередь ГК. На сегодняшний день фармацевтическая наука кардинально изменила возможности лечения РА. Появление биологических агентов позволяет проводить специфическую патогенетическую терапию этого тяжелого заболевания. В Российской Федерации зарегистрирован для лечения РА препарат Ремикейд (генерическое название инфликсимаб) – который является антителом к основной молекуле, участвующей в возникновении и хронизации воспаления синовии – фактору некроза опухоли α (ФНО-α). Представляет собой белковый препарат для внутривенных инфузий.

Каким больным РА показано лечение Ремикейдом?

Лечение больных в активной форме заболевания15, независимо от его продолжительности. С учетом тяжести и агрессивности хронического воспаления при РА назначение Ремикейда на ранней стадии болезни способно надежно подавить активность заболевания и предупредить появление деструкции суставов, утрату функциональной способности больного, осложнений РА (таких как амилоидоз). Последние данные свидетельствуют, что повышение СОЭ, СРБ, наличие костных эрозий в мелких суставах и 3-х или более припухших суставов до назначения терапии метотрексатом свидетельствует о повышенном риске дальнейшего прогрессирования деструкции, поэтому этим больным показано назначение вместе с метотрексатом и Ремикейда14. Назначение Ремикейда и на развернутой стадии РА высоко эффективно, наличие внесуставных проявлений, в том числе ревматоидных узелков, лихорадки, ревматоидного поражения внутренних органов не является препятствием для назначения Ремикейда. Препарат Ремикейд назначается на фоне приема метотрексата в обычных дозах. Метотрексат больные должны получать в течение минимум 4-х недель до присоединения к терапии Ремикейда.

Противопоказания к назначению Ремикейда:

– Реакции повышенной чувствительности на инфликсимаб, другие мышиные белки, а также на любой из неактивных компонентов препарата.

– Тяжёлый инфекционный процесс, например, сепсис, абсцесс, туберкулёз или иная оппортунистическая инфекция.

– Сердечная недостаточность – тяжелая или средней степени тяжести.

– Беременность и грудное вскармливание.

– Возраст менее 18 лет.

Перед началом терапии Ремикейдом оценивается анамнез, проводится клиническое обследование для выявления возможной хронической инфекции (например, туберкулеза) – проба Манту и рентгенография органов грудной клетки. При наличии аллергии на белковые препараты назначение Ремикейда обсуждается индивидуально, при необходимости проводится медикаментозная профилактика аллергических реакций.

Как назначается Ремикейд?

Введение Ремикейда должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или воспалительных заболеваний кишечника.

Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2-х часов, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1.2 мкм).

Первоначальная разовая доза Ремикейда составляет 3 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее каждые 8 недель. При отсутствии эффекта после 12 недель лечения следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии. Лечение Ремикейдом следует проводить одновременно с применением метотрексата.

Эффективность Ремикейда при РА

Начало эффекта больные регистрируют через несколько дней от начала лечения: быстро уменьшается продолжительность и выраженность утренней скованности, начиная со 2-й инфузии начинается уменьшение суставного синдрома, снижение СОЭ и СРБ, уменьшение внесуставных проявлений РА (исчезновение ревматоидных узелков, нормализация температуры тела, прекращается похудание, исчезают проявления васкулита, и т.д.). Эффект быстро нарастает и через 2-3 месяца достигает максимального, у части больных развивается клиниколабораторная ремиссия16.

Лечение Ремикейдом останавливает прогрессирование деструкции в суставах. Причем отсутствие появления новых эрозий зарегистрировано и после окончания лечения Ремикейдом (как это показано на рис. 3)17.

Переносимость Ремикейда

Наиболее часто на фоне лечения Ремикейдом в сочетании с метотрексатом возможно развитие острых инфекций, в первую очередь верхних дыхательных путей, реже пневмонии, инфекций моче-

Рис. 3

Изменение числа эрозий на фоне лечения МТ и Ремикейдом

выводящих путей. Развитие любых тяжелых инфекционных осложнений требует прекращение лечения Ремикейдом, вопрос о возможности продолжения после перерыва должен решаться специалистами индивидуально18.

Так как Ремикейд является крупной белковой молекулой, возможно развитие инфузионных реакций: повышение или снижение АД, учащение пульса, озноб, повышение температуры тела (что контролируется врачом каждые 30 минут инфузии). При появлении данных симптомов можно замедлить проведение инфузии до 3-4 часов, при резких изменениях – ее прерывают. Во время повторного введения возможно развитие аллергических реакций (как на любой белковый препарат), что может потребовать премедикации перед последующими инфузиями. Развитие инфузионных реакций не является противопоказанием для продолжения лечения Ремикейдом17.

На фоне лечения Ремикейдом могут возникать аутоиммунные реакции: появление в крови антител к ДНК (16% случаев), редко развивается волчаночноподобный синдром со слабыми клиническими проявлениями без признаков поражения почек и ЦНС18

Крайне редко отмечаются изменения в периферической крови – цитопении, анемия, нередко развивается лимфоцитоз. Редко больные отмечают головную боль, апатию, сонливость. Имеются единичные сообщения о появлении острых неврологических нарушений среди более 200000 пролеченных больных18.

Для контроля за переносимостью Ремикейда следует перед каждой инфузией проводить клинический осмотр пациента и лабораторное обследование, включающее:

1. Общий анализ крови (Нв, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, формула крови, СОЭ), общий анализ мочи

2. Биохимический анализ крови (СРБ, АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, 3-глютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза)

3. Иммунологический анализ крови (РФ, антиДНК, антинуклеарный фактор)

4. При необходимости исключения развития инфекционных осложнений назначают соответствующие диагностические тесты

Таким образом, лечение Ремикейдом позволяет купировать активность воспаления и остановить прогрессирование деструкции суставов. На ранних стадиях Ремикейд особенно эффективен и предупреждает развитие необратимых анатомических повреждений структур суставов и тканей, окружающих сустав, сохраняет функциональные способности больного. Препарат хорошо переносится, нежелательные реакции редки. Хороший контакт с больным и внимательность врача на всех этапах лечения позволяет избежать развития тяжелых проявлений непереносимости.

Список литературы:

1. L. F. Callahan “The burden of rheumatoid arthritis: facts and figures”. J. Rheum., 1998, V. 25, (Suppl. 53): 8-12.

2. Wolfe F., Hawley D. J., Cathey M. A. Clinical and health status measures over time: prognosis and outcome assessment in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1991; 18: 1290–1297.

3. Egsmose C., Lund B., Borg G. et al. Patients with early arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year follow-up of a prospective double blind placebo controlled study. J. Rheumatol., 1995; 22: 2208–2213.

4. M. Z. Kanevskaya, N. V. Chichasova “Treatment of early rheumatoid arthritis: influence on parameters of activity and progression in long-term prospective study”. Ann. Rheum. Dis., Vol. 672, Suppl. 1, 2003, P. 179 (Annual European Congress of Rheumatology, EULAR 2003, Abstracts, Lisbon, 18-21 June 2003).

5. Arnett F. C., Edworthy S. M., Bloch D. A., McShane D. J., Fries J. F., Cooper N. S. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1988; 31: 315–324.

6. Emery P., Breedveld F. C., Dougados M., Kalden J. R., Schiff M. H., Smolen J. S. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann. Rheum. Dis., 2002; 61: 290–297.

7. Brandt K.D. “The mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs”. J. Rheum., 1991, V.18: 120-121.

8. «НПВП-индуцированные гастропатии» Методические рекомендации для врачей ревматологов, гастроентерологов, терапевтов. М., 2003.ГУ ИР РАМН, Ассоциация ревматологов России.

9. Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, Е.В. Супоницкая «Глюкокортикоиды при ревматоидном артрите: за и против» РМЖ, 2004, том 12, № 6, стр. 408-413.

10. Е.Л. Насонов «Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии» М., 2005, стр. 196.

11. Н. В. Чичасова, К. А. Чижова, Е. В. Иголкина и соавт. «Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения». РМЖ, 2004, том 12, № 2, стр. 124-128.

12. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Под общ. ред. В. А. Насоновой и Е. Л. Насонова М. , «Литера», 2003, стр. 506.

13. Calguneri M., Pay S., Caliskaner Z. еt. al. “Combination therapy versus monotherapy for the treatment of patients with rheumatoid arthritis.” Clin. Exp. Rheum., 1999, 17: 699-704.

14. St Clair E. W., van der Heijde D. M., Smolen J. S. et. al. “Combination of infliximab with methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis” Arthr. Rheum., 2004, 50: 3423-3443.

15. Kalden J. R. “Expanding role of biologic agents in rheumatoid arthritis” J. Rheum., 2002, 29 (Suppl. 66): 27-37.

16. Е. Л. Насонов, Д. Е. Каратеев, Н. В. Чичасова, Н. А. Чемерис «Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита» Клиническая фармакология и терапия, 2005, 14: 1-4.

17. Lipsky P. E,, van der Heijde D. M., St Clair E. W. et. al. “Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis”. N. Engl. J. Med., 2000, 343: 1594-1602.

18. Е. Л. Насонов «Применение Инфликсимаба при ревматических заболеваниях» М., 2005, стр. 56.