Современные стандарты фармакотерапии РА

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ (РА) — наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого в популяции составляет около 1,0%, а экономические потери для общества сопоставимы с таковыми при ишемической болезни сердца [1]. В отсутствии эффективной терапии продолжительность жизни у больных РА ниже на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин [2-4]. Через 20 лет от начала болезни 60-90% пациентов теряют трудоспособность, а треть становятся полными инвалидами. У многих пациентов с РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как при лимфогранулематозе, сахарном диабете типа 2, трехеосудистом поражении коронарных артерий и инсульте.

Лечение РА остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины. Подавляющее большинство лекарственных средств, которые определяются как “ базисные противовоспалительные препараты" (БПВП), применяются в ревматологии уже более 30 лет [5-7]. Однако результаты многочисленных исследований, посвященных оценке эффективности БПВП при РА, были обобщены (на основе критериев “ медицины, основанной на доказательствах") только в последние концепции ведения пациентов с РА [10-12], которые годы [8,9]. Это позволило сформулировать основные нашли отражение в национальных рекомендациях — США [13], Шотландия [14], Испания [15], а также в проекте Российских клинических рекомендаций [16] по ведению пациентов с РА (табл. 1).

Важнейшим итогом проведенных исследований стала концепция, согласно которой РА является "ургентным" заболеванием, при котором прогноз во многом зависит от активной терапии БПВП, начиная с первых месяцев болезни [10,11,26]. Полагают, что “ субклинически ” текущий иммунопатологический процесс развивается задолго до появления клинически очевидных признаков артрита [27,28]. Действительно, поданным биопсии синовиальной оболочки суставов, признаки хронического синовита имеются в дебюте РА в клинически не пораженных суставах [29]. У 2/3 пациентов структурные изменения (эрозии) суставов обнаруживают уже в течение первых двух лет от начала болезни [30]. При этом вклад структурных повреждений в потерю трудоспособности в первые годы заболевания весьма значителен и составля ет около 25%, а в дальнейшем неуклонно нарастает по мере увеличения длительности болезни [31].

Таблица 1. Принципы лечения РА

Основные положения

Уровень

доказательности

• Мультидисциплинарный подход, основанный на использовании нефармакологических и фармакологических методов, привлечение специалистов других медицинских специальностей (ортопеды, физиотерапевты, кардиологи, невропатологи, психологи и др.) ]17]
B
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) дают хороший симптоматический (анальгетический) эффект, но не влияют на прогрессирование деструкции суставов и существенно не отличаются по токсичности от БПВП [18,19]
A
• Глюкокортикоиды (10 мг/сут) более эффективны, чем НПВП, и в некоторых случаях (в комбинации с БПВП) замедляют прогрессирование деструкции суставов [20]
B
• Лечение РА основано на применении БПВП, которые следует назначать всем пациентам с достоверным РА
A
• Длительность лечения БПВП не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии [21]; возможно снижение дозы БПВП, если при этом не наступает обострения заболевания
B
• Препаратом выбора при серопозитивном активном РА является метотрексат, который по сравнению с другими БПВП [22,23] обладает наилучшим соотношением эффективность/токсичность (за исключением лефлюномида); основной препарат при проведении комбинированной терапии БПВП [24]
A
• Лефлюномид по эффективности не уступает метотрексату, но вызывает побочные реакции реже, чем другие БПВП [25]
B
• Комбинированная терапия (в качестве одного из ее компонентов обязательно применяется метотрексат) эффективнее монотерапии любым БПВП, но чаще вызывает побочные реакции [8]
B

 

Таблица 2. Сравнение эффективности раннего и позднего назначения БПВП

Ссылка Исследование Длит. болезни (мес.)
БПВП
Результат (по сравнению с поздним лечением)
Buckland-Wright [32] Рандомизированное, плацебоконтролируемое (n=23); 18 мес.
8
Ауротиомалят: раннее или позднее (6-12 мес.) Замедление прогрессирования на 6 и 12 мес.
Egsmose [33] Двойное слепое, рандомизированное, плацебоконтролируемое (n=75), 60 мес.
11
Ауранофин: раннее или позднее(8-12 мес.) Уменьшение числа припухших составов, HAQ, замедление рентгенологического прогрессирования
Munro [34] Проспективное (n=440), 60 мес.
0-24; 24-60; > 60
Ауротиомалят: раннее или позднее Уменьшение HAQ в группе 0-24 мес.
Tsakonas [35] роспективное (n=119), 45 мес.
9
Гидроксихлорохин: раннее или позднее (9 мес.) Улучшение индекса боли, функциональной способности
Van der Heide [36] Открытое рандомизированное (n=238), 12 мес.
<12
Ауротиомалят, гидроксихлорохин или метотрескат: раннее или позднее Снижение числа болезненных или припухших суставов, значений индекса HAQ, СОЭ, боли
Lard [37] Когортное (n=206), 26 мес.
5
Гидроксихлорохин /сульфосалазин: раннее (2 нед.) или позднее Уменьшение счета Шарпа и HAQ через 2 года
Nell [38] Случай-контроль
12
БПВП (3 мес.) или НПВП (12 мес.) Уменьшение индекса DAS и счета Ларсена

Факторы риска тяжелого течения РА, характеризую щегося быстрым развитием эрозий в суставах и инвали дизации, изучены достаточно подробно. Наиболее важными из них являются поражение крупных суставов и суставов кистей, стойкое воспаление суставов (>3 мес от начала болезни), высокая активность в начале забо левания, высокие титры ревматоидного фактора (РФ) и увеличение концентрации С-реактивного белка (СРВ) [28] (уровень доказательности В).

Доказано, что предотвращение структурных повреж дений, которое возможно только при применении БПВП на ранних стадиях болезни, способствует сохра нению функциональной активности пациентов в долго временной перспективе (табл. 2). Однако промежуток времени, в течение которого даже самая активная тера пия БПВП может эффективно затормозить прогресси рование поражения суставов, весьма короткий и иногда составляет всего несколько месяцев [39-41]. По данным мета-анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований, пациенты, длительно страдающие РА, хуже отвечают на терапию БПВП, чем пациенты, получающие БПВП в ранний период заболевания [42], а по зднее назначение БПВП (через 3-6 мес от начала болезни) ассоциируется со снижением эффективности монотерапии препаратами этой группы [43].

По данным длительного проспективного исследова ния, у пациентов, рано начавших терапию БПВП, не наблюдается увеличения риска преждевременной смертности [44], характерной для пациентов с РА, не получавших эффективную терапию. В другом исследо вании было показано, что прогноз у пациентов с тяже лым течением РА, которым активная терапия БПВП была назначена в начале болезни, такой же, как у паци ентов с более благоприятным вариантом течения РА [45]. Примечательно, что эффективное лечение метот рексатом (но не другими БПВП) позволяет существен но снизить сердечно-сосудистую смертность, которая является одной из основных причин преждевременной летальности у пациентов с РА [46,47].

Все это вместе взятое свидетельствует о том, что РА является ярким примером заболеваний, при которых отдаленный прогноз во многом зависит того, насколько рано удается поставить диагноз и начать активную тера пию. В этом отношении РА в определенной степени напоминает другие хронические заболевания, такие как сахарный диабет и артериальную гипертонию. Однако между ними и РА имеются и существенные различия. Если ранняя диагностика артериальной гипертонии и сахарного диабета обычно не представляет трудностей, поскольку основывается на оценке хорошо известных врачам клинических проявлений и использовании до ступных лабораторных и инструментальных методов, то диагностика РА в дебюте болезни является значительно более трудной задачей. Это связано с рядом объектив ных и субъективных обстоятельств. Во-первых, симпто мы раннего РА часто не специфичны и могут наблюдаться при чрезвычайно широком круге как рев матических, так и неревматических заболеваний [48]. При этом общепринятые классификационные критерии достоверного РА [49] не подходят для ранней постанов ки диагноза. Если у пациентов, длительно страдающих РА, чувствительность критериев составляет 91-94%, а специфичность — 89%, то при раннем РА (<12 недель) специфичность критериев (78-87%) высокая, но чувст вительность низкая (26-47%) [50,51].

Во-вторых, для диагностики РА требуются специаль ные знания и навыки в отношении оценки клинических и рентгенологических признаков поражения суставов, а также интерпретации лабораторных (иммунологических) тестов, с которыми плохо знакомы врачи общей практики. По оценке зарубежных исследователей, врачи общей практики значительно реже (и позже), чем рев матологи ставят диагноз РА и назначают эффективные БПВП [52]. Пациенты с РА, наблюдающиеся у ревмато логов, имеют лучший функциональный статус и более высокое качество жизни на протяжении всего периода болезни [53-55]. Наконец, лечение новыми противовоспалительными препаратами может осуществляться только ревматологами, по скольку требует специальных знаний для обес печения максимальной эффективности и безопасности терапии. Таким образом, одна из причин неблагоприятного прогноза при РА — длительный период времени между началом болезни и поступлением пациента под наблю ревматолога, который может, уточнив диагноз, дение назначить адекватную терапию.

Анализ материалов длительных проспектив ных исследований показал, что даже раннее начало терапии одним или несколькими стан дартными БПВП не всегда замедляет прогрес сирование деструкции суставов, несмотря на существенное клиническое улучшение, связанное с по давлением синовита [56,57], и даже развитие клиничес кой ремиссии [58]. Поэтому у многих пациентов с РА возможность не только полного “ излечения ”, но даже достижения стойкой ремиссии с помощью традицион ных БПВП по-прежнему остается невысокой. Это явля ется серьезным стимулом для совершенствования подходов к фармакотерапии РА, основанных на расши фровке фундаментальных механизмов развитияревма тоидного воспаления [59] и современных медицинских технологиях [60].

Наиболее существенным достижением ревматологии последнего десятилетия стало внедрение в клиническую практику группы препаратов, объединяющихся общим термином “ биологические агенты" [61]. В отличие от традиционных БПВП, для которых характерны неспе цифические противовоспалительные и / или иммуносу прессивные эффекты, биологические агенты оказывают более селективное (и мощное) ингибирующее действие на синтез провоспалительных медиаторов воспаления. Самый обширный клинический опыт накоплен в отно шении инфликсимаба (Ремикейд, “ Schering-Plough ”) [61], представляющего собой химерные моноклональ ные антитела к фактору некроза опухоли-а — одному из центральных медиаторов воспаления при заболеваниях человека. Доказательства высокой эффективности ин фликсимаба у пациентов с резистентным к высоким дозам метотреската РА суммированы в серии систематизированных обзоров [62], [63].

Таблица 3. Эффективность террапии инфликсимабом и метотрексатом у пациентов с ранним РА

МТ+ плацебо МТ+ инфликсимаб 3мг/кг МТ+ инфликсимаб 6мг/кг
Счет Шарпа по сравнению с исходным 3,7 0,51*** 0,42***
Среднее улучшение индекса HAQ 0,750 0,784* 0,792***
ACR20 54% 62% 66%***
ACR50 32% 46% 50%***
ACR70 21% 33% 37%***

Примечание: * р<0,03; *** p<0,001

 

До недавнего времени официальными показаниями для применения инфликсимаба при РА была неэффективность или токсичность метотрексата и других БПВП [64]. Однако, учитывая возможность прогрессирования РА, несмотря на применение традиционных БПВП в дебюте болезни, принципиальное значение имеет изучение эффективности инфликсимаба при раннем РА. Анализ результатов исследования ATTRACT, в котором у 82 из 428 пациентов длительность заболевания была менее 3 лет, показал, что комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом имеет преимущества перед монотерапией метотрексатом по влиянию на динамику деструктивных изменений в суставах [65]. Эти данные были подтверждены в международном много центровом рандомизированном контролируемом исследовании ASPIRE, в которое были включены 1049 пациентов (табл. 3) [66]. Длительность лечения составили 46 недель. Результаты этого исследования подтвердили необходимость ранней агрессивной терапии РА и послужили основанием для регистрации показания для назначения инфликсимаба на ранней стадии заболевания. Ревматологическая общественность с нетерпением ждет результатов исследования DINORA, целью которого является изучение возможности индукции стойкой ремиссии или даже полного излечения РА при назначении инфликсимаба в первые 2-6 недель болезни.

По современным стандартам (рис. 1) основной целью лечения РА является полная (или хотя бы частичная) ремиссия [67]. Для достижения этой цели лечение БПВП следует начинать как можно раньше, проводить максимально активно и при необходимости изменять схему лечения в течение 2-4 мес [68]. При выборе терапии необходимо учитывать факторы риска неблагоприятного прогноза и продолжительность периода между появлением симптомов и началом терапии БПВП (если она превышает 6 месяцев, то терапия должна быть более активной, возможно с использованием комбинации нескольких БПВП, включая инфликсимаб).

 

Литература:

1. Gabriel SE. The epidemiology of rheumatoid arthritis. Dis. Clin. North. Amer., 2001, 27, 269-281.
2. Pincus T., Callahan L., Sale W. et. al. Severe functional decline, work disability and increased mortality in 75 rheumatoid arthritis patients studied over 9 years. Arthritis Rheum., 1984, 27, 864-872.
3. Pincus T., Brooks R., Callahan L. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count mea­sures. Ann. Intern. Med., 1994, 120, 26-34.
4. Pincus T., Callahan L. What is the natural history of rheumatoid arthritis. Rheum. Dis. Clin. North Am., 1993, 1, 123.
5. Moreland L., Russell A., Paulus H. Management of rheumatoid arthritis; histori­cal context J. Rheumatol., 2001, 28, 1431-1452.
6. Cash J., Klippel J. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 1994, 330, 1368-1375.
7. Сигидин   Я.   А., Лукина   Г.   В. Ревматоидный артрит. Москва, АНКО, 2001.
8. Suarez-Almazor M., Osiri M., Emery P. Rheumatoid arthritis. In Evidence-based rheumatology. Ed. P. Tugwell et al. BMJ Book, 2004, 243-314.
9. Emery P., Suarez-Almazor M. Rheumatoid ‡rthritis. Clinical Evidence, 2003, 10, 1454-1476.
10. Emery P., Breedveld F., Dougados M. et al. Early refferal recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann. Rheum. Dis., 2002, 61, 290-297.
11. Breedveld F., Kalden J. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 627-633.
12. O`Dell J. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2004, 350, 2591-2602.
13. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update. Arthritis Rheum., 2002, 46, 328-346.
14. Management of Early Rheumatoid Arthritis. A National Clinical Guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. www.sing.ac.uk
15. GUIPCAR Group. Clinical practice guideline for the management of rheumatoid arthritis. Madrid. Spanish Society of Rheumatology, 2001, 146 p.
16. Ассоциация Ревматологов России. Клинические рекомендации “Лечение ревматоидного артрита”, 2004.
17. Vliet Vlieland T., Breedveld F., Hazes J. The two-year follow-up of a randomized comparison of in patient multidisciplinary team care and routine out patient care for active rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1997, 36, 82-85.
18. Fries J., Williams C, Bloch D. The relative toxicity of nonsteroidal anti-inflam­matory drugs. Arthritis Rheum., 1991, 34, 1353-1360.
19. Fries J., Williams C, Ramey D., Bloch D. The relative toxicity of disease-modi­fying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum., 1993, 36, 297-306.
20. Gotzsche P., Johansen H. Meta-analysis of short term low dose prednisolone ver­sus placebo and non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. BMJ, 1998, 316, 811-818.
21. Ten Wolde S., Breedveld F. et al. Randomised placebo-controlled study of stop­ping second-line drugs in rheumatoid arthritis. Lancet, 1996, 347, 347-352.
22. Maetzel A., Wong A., Strand V. et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology, 2000, 39, 975-981.
23. Suarez-Almazor M., Belseck O., Shea C. et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst. Rev., 2000, (2) CD000957.
24. Pincus T., Yazici Y., Sokka T. et al. Methotrexate as the anchor drug for the treat­ment of early arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2003, 21 (Suppl. 31), S179-185.
25. Osiri M., Shea B. et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and meta-analysis. J. Rheumatol., 2003, 30, 1183-1190.
26. Jarrett S., Quinn M., Emery P. The evidence for early intervention in rheumatoid arthritis. Intern. J. Adv. Rheumatol., 2003, 1, 42-52.
27. Majka D., Holes V. Can we accurately predict the development of rheumatoid arthritis in the preclinical phase? Arthritis Rheum., 2003, 48, 2701-2705.
28. Kim J., Weisman M. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? Arthritis Rheum., 2000, 43, 473-484.
29. Kraan M., Versendaal H., Jonker M. et al. Asymptomatic synovitis precedes clin­ically manifest arthritis. Arthritis Rheum., 1998, 41, 1481-1488.
30. Van der Heijde D. Joint erosions and patients with early rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1995, 34 (suppl. 2), 74-78.
31. Scott D., Pugner K., Kaarela K. et al. The links between joint damage and dis­ability in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2000, 39, 122-132.
32. Buckland-Wright J., Clarke G., Chikanza I., Grahame R. Quantitative microfocal radiography detects changes in erosion area in patients with early rheumatoid arthritis treated with myocrisine. J. Rheumatol., 1993, 20, 243-247.
33. Egsmose C, Lund B., Borg G. et al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year follow-up of a prospective double blind place­bo controlled study. J. Rheumatol., 1995, 22, 2208-2213.
34. Munro R., Hampson R., McEntegart A. et al. Improved functional outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated with intramuscular gold: results of a five year prospective study. Ann. Rheum. Dis., 1998, 57, 88-93.
35. Tsakonas E., Fitzgerald A. et al. Consequences of delayed therapy with second-line agents in rheumatoid arthritis: a 3 year follow-up on the hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis (HERA) study. J. Rheumatol., 2000, 27, 623-629.
36. Van der Heide A., Jacobs J., Bijlsma J. et al. The effectiveness of early treatment with "second-line" antirheumatic drugs: a randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 1996, 124, 699-707.
37. Lard L., Visser H., Speyer I. et ‡l. Early versus delayed treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received differ­ent treatment strategies. Amer. J. Med., 2001, 111, 446-451.
38. Nell V., Machold K., Eberl G. et al. Benefit of very early refferal and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2004, 43, 906-914.
39. O`Dell. Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity? Arthritis Rheum., 2002, 46, 283-285.
40. Scott D. The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale for new prognos­tic criteria. Arthritis Rheum., 2002, 46, 286-290.
41. Pincus T., Gibofsky A., Weinblatt M. Urgent care and tight control of rheumatoid arthritis as in diabetes and hypertension: better treatment but shortage of rheuma­tology. Arthritis Rheum., 2002, 46, 851-854.
42. Anderson J. et al. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis. The importance of disease duration. Arthritis Rheum., 2000, 43, 22-29.
43. Mottonen T., Hannonen P. et al. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination-disease-modifying antitheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2002, 46, 894-898.
44. Kroot E. et al. No increased mortality in patients with rheumatoid arthritis: up to 10 years of follow up from disease onset. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, 954-958.
45. Symmons D. et al. Long-term mortality outcome in patients with rheumatoid arthritis: early presenters continue to do well. J. Rheumatol., 1998, 25, 1072-1077.
46. Chou H., Hernan M., Seeger J. et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis. Lancet, 2002, 359, 1173-1177.
47. Krause D. et al. Response to methotrexate is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2000, 43, 14-21.
48. Algoritms for the Diagnosis and Management of Musculoskeletal Conditions. www3.utsouthwestern.edu/cme/endurmat/lipsky.index.html.
49. Arnrett F. et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1988, 31, 315-324.
50. Harrison B., Symmons D. et al. The perfomance of the 1987 ARA classification criteria for the rheumatoid arthritis in a population based cohort of patients with early inflammatory polyarthritis. J. Rheumatol., 1998, 26, 2324-2330.
51. Chan K.-W., Felson D., Yood R., Walker A. The lag time between onset of symp­toms and diagnosis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1997, 350, 309-318.
52. Criswell L., Such C., Yelin E. Differences in the use of second-line agents and prednisone for treatment of rheumatoid arthritis by rheumatologists and non-rheumatologists. J. Rheumatol., 1997, 24, 2290.
53. Yelin E., Such C., Criswell L., Epstein W. Outcomes for persons with rheumatoid arthritis with a rheumatologist versus a non-rheumatologist as the main physician for this condition. Med. Care, 1998, 36, 513-522.
54. Ward M., Leigh J., Fries J. Progression of functional disability in patients with rheumatoid arthritis. Associations with rheumatology subspecialty care. Arch. Intern. Med., 1993, 153, 2229-2237.
55. Solomon D., Bates D., Panush R., Katz J. Costs, outcomes, and patient satisfac­tion by provider type for patients with rheumatic and musculoskeletal conditions: a critical review of the literature and proposed methodologic standards. Ann. Intern. Med., 1997, 127, 52-60.
56. Van Aken J., Lard L., Le Cessie S. et al. Radiological outcome after four years of early versus delayed treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 274-279.
57. Verstappen S., Jacobs J., Bijlsma J. et al. Five-year follow-up of rheumatoid arthritis patients after early treatment with disease-modifying antirheumatic drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year. Arthritis Rheum., 2003, 49, 1797-1807.
58. Molenaar E., Voskyl A. et al. Progression of radiologic damage in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission. Arthritis Rheum., 2004, 50, 36-42.
59. Ferinstein G. Evolving concept of rheumatoid arthritis. Nature, 2003, 423, 356.
60. Olsen N., Stein M. New drugs for rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 2004, 240, 2176-2179.
61. TNF-inhibition in the treatment of rheumatoid arthritis. Ed. L.Moreland, P.Emery. Martin Dunitz, 2003, 180 p.
62. Braun J., Sieper J. Overview of the use of the anti-TNF agent infliximab in chron­ic inflammatory disease. Exp. Opin. Biol. Ther., 2003, 3, 141-168.
63. Brumenauer B., Judd M., Cranney A. et al. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2004, 2.
64. Emery P., Reginster J-Y. et al. WHO Collaborative Centre consensus meeting on anti-cytokine therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2001, 40, 699-670.
65. Breedveld F., Emery P., Keystone E. et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 149-155.
66. St Clair E., Heijde D., Smolen J. et al. Combination of infliximab with methotrex-ate therapy for early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2004, 50, 3432-3443.
67. Smolen J., Sokka T., Pincus T. A proposed treatment algoritm for rheumatoid arthritis: aggressive therapie, methotrexate, and quantitative supervision, Clin. Exp. Rheumatol., 2003, 21 (Suppl. 31), S209-S210.
68. Grigor C., Cappell H., McMacon A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomized controlled trial. Lancet, 2004, 364, 263-269.

 

ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ (ПсА) является одной из основных форм воспалительных заболеваний суставов и позвоночника [1]. Он характеризуется хроническим прогрессирующим течением и приводит к развитию эрозивного артрита, сакроилеита, анкилозирующего спондилоартрита, различным видам костной резорбции, множественным энтезитам, а также к поливисцеритам, которые порой определяют прогноз заболевания и его исходы. ПсА встречается у 7-47% больных псориазом (в среднем у каждого третьего больного) и ухудшает качество жизни из-за нарушения функции опорно-двигательного аппарата и ранней инвалидизации, в сопоставимой степени с ревматоидным артритом. У больных осложненным ПсА наблюда­ ется увеличение смертности по сравнению с таковой в общей популяции (у мужчин на 59% и у женщин на 65%) [2]. В то же время и сам псориаз, протекающий без поражения суставов, приводит к психологическим нарушениям, снижению трудоспособности и ухудшению качества жизни [3].

В последние два десятилетия представления о патогенезе псориаза и ПсА существенно расширились. В раз витии этих патологических состояний принимают участие наследственные и приобретенные факторы. Первые представлены определенными гаплотипичес кими наборами антигенов главного комплекса гистосовместимости. Среди приобретенных факторов первостепенное значение имеет стрептококковая инфекция, которую считают возможным этиологическим фактором ПсА. Обсуждается роль физической травмы, нервных стрессов, атопии или полипрагмазии, способствующих, по-видимому, не столько развитию заболевания, сколько его клиническому проявлению. Однако решающее значение в инициации и хронизации этих патологических процессов принадлежит иммунным нарушениям.

Между псориазом и ПсА существует тесная взаимосвязь, которая выражается в параллелизме их обо стрений, ассоциации локализации артрита и/или спондилоартрита с локализацией и характером дерматоза или дистрофией ногтевых пластинок, низкой эффективности терапии артрита или спондилоартрита без активного воздействия на кожные проявления псориаза, особенно у больных с распространенными или генерализованными формами наиболее тяжелого экссудативного, пустулезного или эритродермического дерматоза.

Патогенетическая взаимосвязь между псориазом и артритом до конца не выяснена. Существует большое количество доказательств, подтверждающих общие механизмы развития неосложненного псориаза и ПсА, хотя имеются и некоторые различия [4-6]. Основу патологических изменений при псориазе составляют гиперпролиферация эпидермиса с нарушенной дифференциацией клеток и воспалительная инфильтрация эпидермиса и дермы. Эти процессы опосредуются главным образом активированными Т-лимфоцитами или антиген-презентирующими клетками, которые продуцируют различные хемокины и цитокины. Основными антиген-презентирующими клетками при псориазе являются клетки Лангерганса. При ПсА, также как и при псориазе, основу иммунологических нарушений составляет активация клеточного иммунного ответа с ведущей ролью Т-лимфоцитов [7]. Иммуногистохимический анализ псориатических папул показал, что инфильтрация Т-клетками предшествует появлению поражения кожи, а Т-клеточные инфильтраты кожи и синовиальной оболочки в основном состоят из CD 8 + Т-лимфоцитов, хотя в них немало и C D 4 + Т-лимфоцитов. Эти клетки продуцируют цитокины Th 1-типа, например, фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин (ИЛ)-2 или интерферон-у, которые обладают провоспалительной активностью. Т-клетки, локализующиеся в синовии, способны стимулировать пролиферацию кератиноцитов, ответственных за образование чешуек в очагах поражения кожи, т. е. наиболее значимого признака чешуйчатого лишая.

Имеются и другие многочисленные доказательства участия клеточного звена иммунитета в патогенезе псориаза и ПсА, в частности депрессия ответа лимфоцитов на специфические и неспецифические антигены, дисбаланс в распределении субпопуляций Т-лимфоцитов в биологических средах организма и органах-мишенях, формирование антитоксических антител, повышенная экспрессия тромбоцитарного фактора роста и, конечно, дисрегуляция провоспалительных цитокинов. Косвенным подтверждением этого положения является и высокая терапевтическая эффективность селективных иммуносупрессантов, в частности такролимуса и циклоспорина А.

В патогенезе псориаза и ПсА важное значение имеет дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов [5,6,8,9]. При ПсА наблюдается преобладание провоспалительных цитокинов как в крови, так и в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке, в частности ФНО-а. Их уровень в синовиальной жидкости при ПсА оказался существенно выше, чем при остеоартрозе, но ниже, чем у больных ревматоидным артритом. Напротив, по данным R. Ritchlin и соавт. [10], экспрессия провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке, в частности ФНО-а, ИЛ -2, интерферона-у и особенно ИЛ -10 при ПсА выше, чем при ревматоидном артрите. Результаты этих исследований позволяют предполагать наличие существенных различий в механизмах развития ПсА и ревматоидного артрита.

В каскаде провоспалительных цитокинов ключевую роль играет ФНО-а, обладающий воспалительной и им мунорегуляторной активностью. Этот цитокин имеет широкий спектр биологического действия и принимает активное участие в патогенезе ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний [5,11-14]. ФНО-а, продуцируемый синовиоцитами и макрофагами, активирует клетки эндотелия, стимулирует пролиферацию фибробластов, способствует экспрессии матриксных металлопротеиназ, стимулирует синтез коллагеназы и простагландина Е 2, активирует остеокласты, регулирует продукцию ряда хемокинов (МСР 1, RANTES). ФНО-а путем активации ядерного фактора кВ индуцирует синтез различных цитокинов, включая интерлейкин 8, интерлейкин 6 и гранулоцитарно-макрофагальный ко лониестимулирующий фактор, интерферон-у. Кроме того, он способствует накоплению воспалительных клеток в тканях путем экспрессии молекул внутриклеточной адгезии 1 (ICAM -1).

Ингибиторы ФНО-а стали применять в клинической практике с 1993 г. Специфическое ингибирование этого цитокина приводит к быстрому разрешению отдельных симптомов и синдромов у больных с хроническими воспалительными заболеваниями Th l-фенотипа. Хотя прямым показанием к их назначению поначалу были только ревматоидный артрит и болезнь Крона, позже их стали применять и при других заболеваниях, включая ювенильный идиопатический артрит, серонегативные спондилоартриты (анкилозирующий спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, острый передний увеит, синдром SAPHO). Начато изучение их эффективности при полимиозите / дерматомиозите, болезни Стилла взрослых, гранулематозе Вегенера, застойной сердечной недостаточности, амилоидозе, бо­ лезни Бехчета, гангренозной пиодермии, циррозе пече ни и хроническом гепатите, гепатите С, периодической болезни, мультицентрическом гистиоцитозе, болезни Кавасаки, височном и других системных артериитах, полихондрите, саркоидозе, системной красной волчан­ке (хотя при назначении инфликсимаба возможно раз­ витие волчаночноподобного синдрома с появлением антинуклеарных антител), системной склеродермии, миелодисплазии, демиелинизирующих поражениях нервной системы [8,11,14,17].

Патогенетическим обоснованием применения ингибиторов ФНО-а при ПсА является не только гиперпродукция цитокина клетками синовиальной ткани и кожи. При этом заболевании выявлена корреляция между сте пенью костной деструкции и уровнем ФНО-а в тканях сустава. Как известно, ПсА характеризуется особенно яркой резорбцией костной ткани, которая выходит за рамки сустава и приводит к обезображивающей (мути лирующей) артропатии. Имеет значение и гиперпродук ция сосудистого эндотелиального фактора роста, принимающего участие в развитии выраженного ангио генеза, присущего осложненному псориазу. С другой стороны, возможности терапии ПсА ограничены, так как при этом заболевании доказан противовоспалительный эффект только двух препаратов — метотрексата и сульфасалазина (мета-анализ, включенный в библиотеку Cochrane). Однако долгосрочное применение сред­ них доз метотрексата (30 мг / нед) не предотвращает рентгенологическое прогрессирование ПсА, в том числе при наличии хорошего клинического эффекта.

Ингибиторы ФНО-а относятся к препаратам биологического действия. Чаще всего используется инфлик симаб (Ремикейд, сА 2), который первым начал применяться в клинической практике. Кроме того, инфликсимаб — единственный ингибитор ФНО-а, за­ регистрированный в России. Он представляет собой IgG l химерные моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% — мышиного. Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО-а и подавляют его провоспалительную активность. Инфликсимаб вводят внутривенно; обсуждается также возможность его внутрисуставного применения. Терапию инфликсимабом при ревматоидном артрите проводят в комбинации с метотрексатом, при анкилозирующем спондилите и болезни Крона показана монотерапия этим препаратом. К другим ингибиторам ФНО-а относится этанерсепт — рекомбинантный ФНО-рецептор (TNF-R 2), который образуется при взаимодействии ФНО-рецепторов с Fc-фрагментом молекулы IgG l [19]. Он способен нейтрализовать как ФНО-а, так и лимфотоксин-а, т. е. является менее специфичным анти-ФНО-а агентом. В настоящее время изучается целый ряд других ингибиторов этого провоспалительного цитокина, например, по лиэтиленгликоль TNF-R, D 2 E 7 (адалимумаб) и другие. Многие из них показали высокую терапевтическую эффективность, прежде всего, у больных ревматоидным артритом.

Высокая эффективность моноклональных антител к ФНО-а при ПсА убедительно доказана в рандомизиро ванных контролируемых исследованиях. U. Chaudhari и соавт. [3] провели первое многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности монотерапии инфликсимабом у 33 больных со среднетяжелым и тяжелым течением вульгарного псориаза, рефрактерного к локальным кортикостероидам. Всего проводили 3 инфузии инфликсимаба (исходно, через 2 и 6 недель). После лечения больных продолжали наблюдать еще в течение 26 недель. К 10- й неделе хоро ший и отличный эффект, вплоть до полного разрешения кожных высыпаний, получен у 82 и 91% больных, принимавших инфликсимаб в дозе 5 и 10 мг / кг соответственно, и только у 18% пациентов группы плацебо (рис. 1). За этот же период средние показатели индекса активности и тяжести псориаза (PASI) достоверно снизились по сравнению с плацебо (р <0,0003). К концу наблюдения у 55% больных сохранялось снижение PASI на 50% и у 48% — на 75%. В этом исследовании монотерапия инфликсимабом обеспечивала выраженный и быстрый клинический эффект, что подтверждает точку зрения о ФНО-а как цитокине, занимающем ключевое положение в патогенезе псориаза.

Еще более весомые результаты получены при лечении инфликсимабом у больных ПсА. В нескольких проспективных открытых исследованиях продемонстрировано заметное снижение активности воспаления у больных, которые получали препарат в дозе 3-5 мг / кг на 0, 2 и 6- й неделях [20-22]. Если индекс PASI до лечения составлял 2,1-31,7, то после трех инфузий препарата он снизился до 0,2-11,2. Существенно снизились длительность утренней скованности (с 95 до 22 мин), число болезненных (с 22,2 до 7,2) и воспаленных (с 9,6 до 2,1) суставов. В ряде исследований яркий лечебный эффект был получен уже в течение 7 дней после первой инфузий инфликсимаба [18]. Достигнутое улучшение, соответствующее ACR 70, с развитием полной или частичной клинико-лабораторной ремиссии сохранялось в течение всего периода наблюдения, т. е. 1 года [23].

Наиболее интересным представляется многоцентровое, двойное-слепое, контролируемое исследование IMPACT (The Infli x imab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial) [24,25], в котором эффективность ин фликсимаба изучали у 102 больных активным ПсА (5 и более воспаленных суставов). Больные основной группы получали инфликсимаб (5 мг / кг), а контрольной — плацебо. Длительность терапии составляла 50 недель. Первые 16 недель исследование было двойным слепым, а затем до конца лечения — открытым. В основной группе AC R 20, A CR 50 и A CR 70 достигли 69, 49 и 29% больных соответственно, а в контрольной — 8, 0 и 0%. Эффективность инфликсимаба достоверно не отличалась у больных, получавших и не получавших метотрексат или другие болезнь-модифицирующие препараты. Через 16 недель индекс PASI в группе инфликсимаба уменьшился у 80,7% больных, а в группе плацебо увеличился у 36%. Через 50 недель у больных, перешедших с плацебо на инфликсимаб на 16- й неделе, индекс PASI снизился на 69,0%, а у больных, которые получали инфликсимаб с начала исследования, — на 86,5%. Полученные данные свидетельствуют о выраженном влиянии инфликсимаба на основные проявления ПсА, включая синовит и дерматит. Позже те же авторы продемонстрировали достоверное влияние этого препарата и на другие проявления ПсА — энтезит и дактилит. Это тем более важно, что ПсА некоторыми авторами рас­сматривается как генерализованная энтезопатия.

Одной из наиболее трудных задач является лечение больных ПсА, рефрактерных к высоким дозам нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидам или болезнь-модифицирующим препаратам. Обычно это наблюдается при наличии распространенных вариантов псориаза с выраженным экссудативным компонентом. C. Salvarani и соавт. [26] проводили лечение инфликсимабом в дозе 3 мг / кг в течение 30 недель у 16 больных ПсА. Все больные ранее принимали НПВП, преднизолон (< 7,5 мг / сут) и по крайней мере один базисный препарат (метотрексат, циклоспорин, сульфасалазин, соли золота). У всех пациентов проводимая терапия оказалась неэффективной. Через 2 недели после начала лечения у 67% больных были достигнуты A CR 20 и ACR 50. К этому сроку значительно снизились число болезненных и воспаленных суставов, интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, глобальная оценка активности болезни пациентом и врачом, функциональный индекс HAQ и функциональный индекс Доугадоса, а также лабораторные показатели активности воспалительного процесса (СОЭ и С-реактивный белок). У 3 больных с ПсА полностью исчезли утренняя ригидность и боль в позвоночнике, которые в последующем не возобновлялись. Частота ответа на лечение через 2 недели составила 37%, а через 30 недель увеличилась до 86%. Похожие данные получили и другие авторы, изучавшие эффективность инфликсимаба у больных рефрактерным ПсА [25].

Рефрактерный ПсА удавалось купировать и с помощью монотерапии этанерсептом, который назначали по 25 мг 2 раза в неделю на 26 недель [27]. Всего в иссле­ дование было включено 20 больных. К концу лечения число болезненных и воспаленных суставов уменьшилось на 89 и 85% соответственно. У 8 больных артрит полностью разрешился, а улучшение функции суставов (HAQ) наблюдалось более чем в 70% случаев.

Появились работы, в которых анализируются результаты длительной терапии инфликсимабом и ее влияние на рентгенологическое прогрессирование у больных тяжелым ПсА [28]. В открытом 24- месячном исследова­ нии, в котором больные получали инфузий инфликсимаба в дозе 5 мг / кг, оценивали многие параметры патологического процесса, включая рентгенологическое прогрессирование по модифицированному методу Шарпа. Через 26 недель наблюдалось достоверное улучшение всех параметров, кроме СОЭ. К концу первого года непрерывной терапии критериям AC R 70 соответствовали 66% больных, а к завершению исследования — 88,7%. Спустя 24 месяца нарастание счета Шарпа не было отмечено у 62,5% больных, а у остальных оно было незначительным. Результаты этого исследования еще раз продемонстрировали высокую эффективность инфликсимаба, его способность контролировать течение заболевания и приостанавливать рентгенологическое прогрессирование.

В заключение приводим результаты еще одного исследования [29], авторы которого проводили анализ би оптатов кожи и синовиальной оболочки у больных с активным псориазом и ПсА до и через 48 ч после одной инфузии инфликсимаба в дозе 3 мг / кг с иммунохимическим анализом воспалительных инфильтратов в этих тканях. Достоверное уменьшение инфильтрации Т-лимфоцитами и макрофагами выявлено как в эпидермисе, так и в синовиальной ткани, подтверждая ее значение в развитии этих заболеваний. При ревматоидном артрите также наблюдается снижение инфильтрации Т-клетками и макрофагами, но при применении более высокой дозы инфликсимаба (10 мг / кг) и только через 2-4 недели после введения препарата. Авторы не исключают, что инфликсимаб у больных псориазом и ПсА индуцирует апоптоз в костном мозге и периферической крови, а не в коже и тканях сустава.

Ингибиторы ФНО-а коренным образом отличаются от болезнь-модифицирующих препаратов, которые используются в ревматологии для подавления воспалительного процесса. Диапазон действия биологических агентов намного шире, а лечебный потенциал выше. Существенным отличием препаратов биологического действия является быстрый эффект, сопоставимый с таковым кортикостероидов. Хотя при всех зарегистрированных показаниях (а также при ПсА и раннем ревматоидном артрите, регистрация которых в качестве показаний к применению инфликсимаба ожидается в первой половине 2005 года) рекомендована поддерживающая терапия (один раз в 8 недель), при ее прекращении отсутствует синдром отмены, характерный для кортикостероидов. В отличие от кортикостероидов, анти-ФНО-а препараты способны не только активно воздействовать на клинические проявления ПсА, но и контролировать его течение и подавлять рентгеноло гическое прогрессирование. При серонегативных спондилоартритах, в частности при псориазе, инфликсимаб, по-видимому, еще более эффективен, чем при ревматоидном артрите. При этом переносимость препарата при ПсА соответствует таковой при других показаниях.

Подводя итог, следует еще раз отметить высокую эффективность анти-ФНО-а препаратов при целой группе хронических воспалительных аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, болезни Крона, а также псориазе и ПсА. Быстрое наступление эффекта инфликсимаба (в течение 48 часов) и длительный ответ на проводимую терапию позволяют с уверенностью утверждать, что этот препарат быстро ингибирует воспаление при всех выше перечисленных патологических состояниях, а также подавляет их прогрессирование. Последнее очень важно для долгосрочного прогноза. Эффективность и хорошая переносимость инфликсимаба в последние 10 лет подтверждены более чем у 500000 больных. Можно надеяться, что дальнейшие исследования в этой области откроют новые перспективы применения инфликсимаба при других хронических воспалительных аутоиммунных заболеваниях

 

Литература:

1. Бадокин В. В. Псориатический артрит (клиника, диагностика, лечение). Дисс.... докт. мед. наук, М., 2003.
2. Wong К., Gladman D., Husted J. et al. Mortality studies in psoriatic arthritis. I. Causes and risk death. Arhtritis Rheum., 1997, 40, 1868-1872.
3. Chaunhary U., Romano P. et al. Efficacy and safety of infli x imab monotherapy for plaque-type psoriasis: randomised trial. Lancet, 2001, 357, 1842-1847.
4. Бадокин В. В. Псориатический артрит и псориаз : проблема взаимосвязи и взаимообусловленности. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В. А. Насоновой и Н. В. Бунчука. М., 2001, 82-90.
5. Mease P. TNF a therapy in psoriatic arthritis and psoriasis. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 755-758.
6. Fearon U., Veale D. Pathogenesis of psoriatic arthritis. Clin. E x p. Dermatol., 2001, 26, 333-337.
7. Griffiths C. Therapy for psoriatic arthritis: sometimes for psoriasis. Brit. J. Rheumatol., 1997, 36, 409-412.
8. Braun J., Brandt J., Listing J. et al. Biologic therapies in the spondyloarthritis: new opportunities, new challenges. Curr. Opin. Rheumatol., 2003, 15, 394-407.
9. Cuchacovich R., Japa S., Aris A. et al. Cytokine profile in psoriatic arthritis: pre­dominance of Th l derived preinflammatory cytokines. Arthritis Rheum., 2000, 43 (Suppl. 9), 102.
10. Ritchlin С The pathogenesis of psoriasis and psoriatic arthritis. New applications for TNF inhibition. Immunex, Philadelphia, 2000, 9-20.
11. Насонов Е. Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а) в ревматологии : новые факты и идеи. МРЖ, 2004, 12, 1123-1126.
12. Beutler В. The role of tumor necrosis factor in health and disease. J. Rheumatol., 1999, 26 (Suppl. 57), 16-21.
13. Granfors K., Marker-Hermann E., Kayser F. The cutting edge of spondy- loarthropathy research in the millennium. Arthritis Rheum., 2002, 46, 606-613.
14. Kalden J. Emerging role of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatic dis­ eases. Arthritis Res., 2002, 4 (suppl. 2), 534-540.
15. Antoni C, Kavaugh A. et al. The infli x imab multinational psoriatic arthritis con­ trolled trial (IMPACT): substantial efficacy on synovitis and psoriatic lesions with or concomitant DMARD therapy. Ann. Rheum. Dis., 2003, 62 (Suppl. 1), 90.
16. Baeten D., Kruithof E. et al. Immunomodulatory effects of anti-tumor necrosis factor alpha therapy on synovium in spondylarthropathy: histologic findings in eight patients from an open-label pilot study. Arthritis Rheum., 2001, 44, 186-195.
17. Furst D., Breedveld F., Kalden J. et al. Updated consensus statement on biologi­ cal agents, specifically tumor necrosis factor a (TNF- a) blo c king agents and inter- leukin 1 receptor antagonist (IL-1 ra), for the treatment of rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63 (suppl. II), 2-12.
18. Braun J., Sieper J. Overview of the use of the anti-TNF agent infli x imab in chron­ ic inflammatory diseases. E x pert Opin. Biol. Ther., 2003, 3, 141-168.
19. Mease P. Psoriatic arthritis: The role of TNF inhibition and the effect of its inhi­bition with etanercept. Clin. E x p. Rheumatol., 2002, 20 (Suppl. 28), 116-121.
20. Cheurovim E., Boki K., Moutsopoulos H. Efficacy of infli x imab in active and refractory psoriatic arthritis. Preliminary results of an open-label study. Ann. Rheum. Dis., 2002, 61 (Suppl. 1), 308.
21. Feletar M., Brockbank J., Schentag С et al. Treatment of refractory psoriatic arthritis with infli x imab: a 12 month observational study of 16 patients. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63 (2), 156-161.
22. Ogilvie A., Antoni C, Dechant С et al. Treatment of psoriatic arthritis with anti- tumour necrosis factor-alpha antibody clears skin lesions of psoriasis resistant to treatment with methotrexate. Br. J. Dermatol., 2001, 144 (3), 587-589.
23. Dechant C, Antoni С et al. One year outcome of patients with severe psoriatic arthritis treated with infliximab. Arthritis Rheum., 2000, 43 (9, suppl.), 102.
24. Antoni C, Manger B. Infli x imab for psoriasis and psoriatic arthritis. Clin. E x p. Rheumatol., 2002, 20 (Suppl. 28), S122-S125.
25. Kavaugh A., Krueger G., De Vlam K. Infli x imab improves arthritis and psoriasis in patients with active polyarticular psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63 (Suppl. 1), 402.
26. Salvarani C, Cantini F., Olivieri I. et al. Efficacy of infliximab in treatment of resistant psoriatic arthritis. Arthritis Rheum., 2003, 49, 541-545.
27. De Vlam K., Lories R. Treatment of refractory polyarticular psoriatic arthtritis with etanercept in monother a py. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63 (Suppl. 1), 405.
28. Provenzano G., Rinaldi F., Termini A. et al. Long term infli x imab for severe pso­ riatic arthritis: evidence of sustained clinical and radiographic response. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63 (Suppl. 1), 417-418.
29. Goedkoop A., Krann M., Teunissen M. et al. Early effects of tumor necrosis fac­ tor a blockade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and pso­ riatic arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 769-773.