Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некрозу опухоли-a) в ревматологии: новые факты и идеи

 

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Чл.-корр. РАМН, профессор Е. Л. Насонов

 

Лечение ревматоидного артрита (РА) остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины. Подавляющее большинство лекарственных средств, которые определяются как «базисные противовоспалительные препараты» (БПВП), применяются в ревматологии уже более 30 лет [1–3]. Однако, только в течение последнего десятилетия были обобщены результаты серьезных исследований, посвященных оптимизации фармакотерапии РА, во многом соответствующие критериям «медицины, основанной на доказательствах» [4–6]. Это нашло свое выражение в разработке национальных рекомендаций, касающихся тактики ведения пациентов [7,8]. Полученные результаты внушают определенный оптимизм в отношении возможности улучшения ближайшего и даже отдаленного прогноза у многих пациентов с РА [5]. Уже аксиомой является положение о том, что именно метотрексат занимает центральной место («золотой стандарт») в лечении РА [9]. Примечательно, что метотрексат – единственный БПВП, лечение которым приводит к снижению риска преждевременной кардиоваскулярной летальности у пациентов РА [10]. Крупным успехом можно считать и разработку препарата лефлуномид, который по данным многочисленных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по эффективности и безопасности, по крайней мере, не уступает метотрексату, но его влияние на более отдаленный прогноз требует дальнейшего изучения [11]. Наиболее важным итогом проведенных исследований несомненно явилась разработка концепции, согласно которой РА является «ургентным» заболеванием, при котором прогноз во многом зависит от проведения активной терапии БПВП начиная с первых месяцев болезни [4,5]. Тем не менее анализ материалов длительных проспективных исследований показал, что у многих пациентов даже ранняя начало терапии одним (или несколькими) БПВП, не всегда замедляет прогрессирование деструкции суставов, не смотря на существенное клиническое улучшение, связанное с подавлением синовита [12,13]. Таким образом, у многих пациентов с РА возможность не только полного «излечения», но даже достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных БПВП по–прежнему остается маловероятной [14].

Все это вместе взятое является серьезным стимулом для совершенствования подходов к фармакотерапии РА, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления [15].

Наиболее существенным достижением ревматологии последнего десятилетия является внедрение в клиническую практику группы препаратов, объединяющихся общим термином – биологические» агенты («biologics») [11]. В отличие от традиционных БПВП, для которых характерны неспецифические противовоспалительные и/или иммуносупрессивные эффекты, биологические агенты оказывают более селективное (и мощное) ингибирующее действие на синтез «провоспалительных» медиаторов воспаления.

Самый обширный клинический опыт накоплен в отношении препарата Инфликсимаб (Ремикейд, Шеринг–Плау), представляющего собой химерные моноклональные антител к фактору некроза опухоли (ФНО)–a. – одному из центральных медиаторов воспаления при заболеваниях человека. Материалы основных исследований, послуживших основанием для регистрации препарата для лечения РА практически во всех странах мира, суммированы в предыдущих публикациях [16–23]. Однако, в течение последнего года появились новые сведения, касающиеся применения инфликсимаба при РА и других ревматических заболевания, которые заслуживают специального обсуждения..

Доказательства высокой эффективности инфликсимаба у пациентов с резистентным к высоким дозам метотрексата вариантам РА, суммированы в серии систематических обзоров [6,24] (табл. 1). Преимущества терапии инфликсимабом и метотрексатом (по сравнению с монотерапией метотрексатом) в отношении влияния на качество жизни (индексы HAQ, p<0,006 и SF–26, р<0,0011), динамики клинических проявлений по критериям ACR20 (47% и 16%, р<0,001) и прогрессирования деструкции суставов (счет Шарпа –0,50 и +4,25, p<0,001) сохраняются в течение длительного времени (102 нед.) [25]. Предварительные результаты свидетельствуют о возможности комбинированной терапии инфликсимабом и другими БПВП при не эффективности последних, включая лефлюномид [26] и циклоспорин А [27], а также комбинированной терапии метотрексатом и циклоспорином А [28].

Таблица 1. Эффективность инфликсимаба при РА (на 100 пациентов) [6]

 
Улучшение по критериям ACR на:
20%
50%
70%
Деструкция составов
Улучшение
Ухудшение
Метотрексат + Инфликсимаб
42
41
10
47
11
Метотрексат + плацебо
17
8
2
14
31
Число пациентов с улучшением/ухудшением (±) на фоне инфликсимаба по сравнению с плацебо
+25
+13
+9
+33
-20

 

Получены важные данные, касающиеся тактики применения инфликсимаба. Установлено, что эффективность терапии можно повысить при тщательном титровании дозы в зависимости от динамики индекса DAS. Это достигается путем увеличения дозы инвликсимаба во время каждой инфузии или уменьшения интервалов между инфузиями [29,30]. Появились сообщения о возможности внутрисуставного введения инфликсимаба [31,32]. По данным SN Nikas и соавт. [32] внутрисуставное введение 100 мг инфликсимаба однократно в коленный сустав привело к существенной положительной динамики воспалительной активности у 4 из 5 пациентов с резистентным к стандартной терапии моноартритом. Клинический эффект ассоциировался с уменьшением признаков локального воспаления по данным магнитно–резонансной томографии (МРТ). Впервые убедительно продемонстрирована более высокая эффективность инфликсимаба по сравнению с пульс-терапией глюкокортикоидами [33]. Получены интересные данные о принципиальной возможности прогнозирования эффективности лечения инфликсимабом, что, учитывая высокую стоимость препарата, имеет не только клиническое, но фармакоэкономическое значение. Например, оказалось, что «ответ» на инфликсимаб в определенной мере зависит от генетически детерминированной регуляции синтеза ФНО–?, а именно эффект от лечения был существенно выше у пациентов РА с генотипом ФНО-? –308 G/G, чем с A/A и A/G генотипами [34]. Напротив, у пациентов, у которых на фоне лечения инфликсимабом отмечалось увеличение титров антител к кардиолипину, ответ на лечение был хуже и наблюдалось нарастание частоты посттрансфузинных побочных эффектов [35]. Представляют несомненный интерес данные о применении инфликсимаба у пациентов с РА, являющихся носителями вирусов гепатита С (ВГС), лечение которых представляет сложную проблему. Известно, что носительство BГС существенно увеличивает риск гепатотоксичности БПВП [36,37], а глюкокортикоиды способны существенно увеличивать вирусную нагрузку, которая ассоциируется с риском быстрого развития цирроза печени и печеночной недостаточности. Материалы ретроспективного анализа применения ингибиторов ФНО–(у пациентов с РА, являющихся носителями инфекции ВГС, свидетельствуют от отсутствии отрицательной динамики печеночных тестов и вирусной нагрузки в течение 32 нед. наблюдения [38]. Все это вместе взятое существенно расширяет возможности фармакотерапии у пациен тов с наиболее тяжелым и осложненным течением РА.

До недавнего времени официальными показаниями для применения инфликсимаба при РА были следующие [39]:

Однако, учитывая представленные выше данные, касающиеся прогрессирования РА не смотря на применение традиционных БПВП в дебюте болезни, исследования, касающиеся эффективности инфликсимаба при «раннем» РА имеют принципиальное значение. Субанализ материалов исследования ATTRACT, в котором из 428 включенных в исследование пациентов, у 82 – длительность заболевания была меньше 3 лет, показал, что комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом имеет очевидные преимущества перед монотерапией метотрексатом в отношении влияния на динамику деструктивных изменений в суставах [40] (рис. 1). Эти данные были подтверждены и расширены материалами международного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) ASPIRE (Active Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset), в которое было включено 1049 пациентов, длительность лечения составили 46 нед. [41] (табл. 2). Полученные результаты позволили сделать следующие выводы:

Таблица 2. Эффективность комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом у пациентов с ранним РА

Исходы
МТ + плацебо (n=291)
МТ + инфликсимаб 3мг/кг
р
МТ + инфликсимаб 6мг/кг
р
Счет Шарпа по сравнению с исходным
3,7
0,51
<0,001
0,42
<0,001
Среднее улучшение индекса HAQ
0,750
0,784
<0,030
0,792
<0,001
ACR 20
54%
62%
0,28
66%
<0,001
ACR 50
32%
46%
50%
<0,001
ACR 70
21%
33%
37%
<0,001

 

Таким образом, результаты исследования ASPIRE подтверждают концепцию необходимости ранней аггресивной терапии РА. Это послужило основанием для регистрации нового показания для назначения инфликсимаба, а именно применения не только в развернутой, но и на ранней стадии заболевания. Ревматологическая общественность с нетерпением ждет результатов исследования DINORA (Definitive Intervention in New Onset Rheumatoid Arthritis), целью которого является изучение возможности индукции стойкой ремиссии или даже полного излечения РА при назначении инфликсимаба в первые 2–6 нед. болезни.

Не менее значимые проблемы современной ревматологии – спондилоартропатии и псориатический артрит, при которых (в отличие от РА), подходы к «патогенетической» терапии фактически вообще не разработаны [42,43]. Материалы нескольких РКИ убедительно свидетельствуют о высокой эффективности инфликсимаба при спондилоартропатиях [42,44,45]. Критериями «включения» пациентов в эти исследования была высокая активность, не смотря на применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов, а в некоторых случаях метотрексата и сульфасалазина. На фоне лечения инфликсимабом (5 мг/кг, реже 3 мг/кг по стандартной схеме) у подавляющего большинства пациентов наблюдался очень быстрый клинический эффект (часто уже на следующий день после первой инфузии), который сохранялся в течение года и более на фоне поддерживающей терапии. Отмечено достоверное уменьшение болей в спине, недомогания, утренней скованности, исчезновение артрита периферических суставов, снижение острофазовых показателей и улучшение параметров, отражающих качество жизни. Примерно у половины пациентов удалось достигнуть стойкой ремиссии. На фоне лечения наблюдается замедление прогрессирования, как периферического артрита, так и вероятно, поражения крестцово–подвздошных суставов и позвоночника. Результаты открытых исследований свидетельствуют о способности инфликсимаба подавлять различные проявления спондилоартропатий: поражение связок (энтезит) [46,47], глаз (передний увеит) [48–53], поражение кожи при синдроме SAPHO [54]. Предварительные результаты свидетельствуют об эффективности локального введения инфликсимаба в область крестцово–подвздошных сочленений [55]. Не случайно именно анкилозирующий спондилит, стал вторым (после РА) официальным показанием для применения инфликсимаба в ревматологии.

Получены убедительные данные о высокой эффективности инфликсимаба при псориатическом артрите [46]. Особенно доказательно исследование IMPACT (The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial), в которое вошло 102 пациента с активным псориатическим артритом (более 5 пораженных суставов), несмотря на лечение хотя бы одним БПВП [56]. Через 16 нед. ответ по ACR20 был отмечен у 69% пациентов, получавших инфликсимаб и только у 8% группы плацебо (p<0.001), улучшение по ACR50 соответственно у 49% и 0% (p<0,0001) и ACR70 – соответственно у 29% и 0% (p<0,0001). (рис. 2). Кроме того, отмечена существенная положительная динамика поражения кожи: значение индекса PASI улучшилось на 81% у пациентов, принимавших инфликсимаб, и ухудшились на 35% на фоне плацебо (p<0,001).

Таким образом, инфликсимаб – перспективный препарат для лечения практически всех основных форм спондилоартропатий и псориатического артрита у пациентов, резистентных к терапии НПВП и БПВП.

Накопленный опыт применения инфликсимаба при спондилоартропатиях позволил разработать рекомендации для применения инфликсимаба при этой патологии [57] (табл. 3).

Таблица 3. Рекомендации по применению инфликсимаба при спондилоартропатия. [48]

Выбор пациентов  
– Диагноз – Пациенты, соответствующие Нью–Йоркским критериям «определенного» АС
– Активность заболевания Активность заболевания >4 нед BASDAI >4 или мнение ревматолога о неоходимости назначения инфликсимаба
– Не эффективность лечения Все пациенты должны получить лечения по крайней мере 2 НПВП – >3–х мес. в максимально рекомендуемых дозах при отсутствии противопоказаний –< 3–х мес, если лечение прекращено из–за непереносимости, токсичности или противопоказаний – пациенты с периферическим артритом (не отвечающие на внутрисуставное введение глюкокортикои-дов) должны получить лечение НПВП в адекватных дозах или сульфасалазином (не менее 4 мес. в дозе 3 г или максимально переносимой дозе; допускается лечение <4 мес, если лечение прервано из–за непереносимости) Пациенты с энтезитом должны получить по крайней мере 2 инъекции глюкокортикоидов при отсутст­вии противопоказаний.
–Противопоказания
– Беременные или кормящие женщины
– Активная инфекция
– Пациенты с высоким риском инфекционных осложнений
– хронические язвы голеней
– туберкулезная инфекция в анамнезе
– септический артрит в течение последних 12 мес
– персистирующая легочная инфекция
– мочевой катетер
– СКВ или рассенный склероз
– Злокачественные опухоли или предопухолевые состояния за исключением
– базально–клеточного рака
– злокачественных опухолей с ремиссией более 10 лет
Оценка терапии  
ASAS
– Физическая функция (BASFI) или функциональный индекс Dougados
– Боль (ВАШ, в течение последней недели, ночные боли), обусловленные АС
– Подвижность в спине
– Общая оценка состояния по мнению пациента (ВАШ, в течение последней недели)
– Скованность (длительность утренней скованности в течение последней недели)
– Периферические суставы и знтезисы (число припухших суставов (счет 44 суставов), счет энтезитов)
– Острофазовые реакции (СОЭ, СРБ)
– Недомогание (ВАШ)
BASDAI
– Общий уровень недомогания/усталости в течение последней недели (ВАШ)
– Общий уровень боли в спине, пояснице, бедрах в течение последней неделе (ВАШ)
– Общий дискомфорт в любой зоне при надавливание в течение последней неделе (ВАШ)
– Общий уровень утренней скованности в течение последней неделе (ВАШ)
– Длительность утренней скованности (ВАШ)
Оценка ответа не лечение  
– Критерии ответа – Период оценки – BASDAI: 50% сравнительное или абсолютное на 2 пункта (по 10 бальной шкале) – Между 6 и 12 нед.

 

Интересен другой «вертебрологический» аспект применения инфликсимаба, связанный с лечением грыжи межпозвоночного диска (ГМД). Это патология проявляется хроническими, рецидивирующими болями в нижней части спине, нередко сочетающихся с симптомами радикулита, терапия которых (включая хирургическое лечение) во многих случаях недостаточно эффективно. В недавних исследованиях было показано, что развитие хронических болей при ГМД связано не только с механической компрессией, но и с воспалением нервных стволов и nucleus pulposus , в качестве медиатора которого выступает ФНО–? [58]. Это послужило основанием для проведения исследования, касающегося оценки эффективности инфликсимаба при ГМД [59]. В исследование было включено 10 пациентов с ГМД, у которых имели место острые (или подострые) боли в спине, длительностью более 2–х нед. После одной инфузии инфликсимаба (3 мг/кг) в течение часа боли полностью купировались у половины пациентов. Клинический эффект сохранялся в течение 1 нед, а в целом клиническое улучшение длился в течение не менее 6 мес. Все пациенты вернулись к трудовой деятельности в течение 1 мес, и никому не потребовалось проведения хирургического лечения. Эти данные, подтверждают важную роль ФНО–зависимого воспаления в развитии болей у пациентов с патологией позвоночника. Тем не менее, полученные обнадеживающие результаты требуют подтверждения в РКИ.

Важным направлением исследований инфликсимаба в ревматологии является изучение его влияния на сердечно–сосудистую систему. Известно, что сосудистые катастрофы, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов – частые причины преждевременной летальности при РА, при котором отмечено более, чем 2–х кратное увеличение смертности от инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта по сравнению с популяционной [60,61]. Увеличение риска смертности от сердечно–сосудистых заболеваний прослеживается уже в дебюте РА, ассоциируется с серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ), а не с классическими факторами риска. Более того, при РА и атеросклерозе наблюдается определенное сходство патогенетических механизмов, проявляющееся в поляризации иммунного ответа по Th1 типу [62,63]. Это позволило высказать предположение о том, что ускоренное развитие атеросклероза фактически является своеобразным внесуставным (системным) проявлением РА [64].

Известно, что одним из самых «ранних» маркеров атеросклероза является дисфункция эндотелия, развитие которой является прогностическим фактором риска ИМ [64,66]. Эндотелия дисфункция выявляется как у пациентов с длительно текущим РА, так и в ранний период болезни, в отсутствии классических кардиоваскулярных факторов риска [67–69]. Одним из медиаторов дисфункции эндотелия является ФНО–?. [70] Например, по данным экспериментальных исследований внутриартериальное введения ФНО–? приводит к локальному сосудистому воспалению, приводящему к нарушению эндотелий–зависимой вазодилятации (ЭЗВД) [71]. Другой механизм дисфункции эндотелия при РА может быть связан с С–реактивным белком (СРБ), который активирует экспресию молекул адгезии на мембране клеток сосудистого эндотелия [72]..Примечательно, что по данным экспериментальных исследований инфликсимаб снижает активацию эндотелия и экспрессию молекул адгезии (Е–селектин, VCAM–1) на мембране эндотелиальных клеток [73]. В связи с этим особый интерес представляют данные о том, что у пациентов с тяжелым РА на фоне лечения Инфликсимабом наблюдается достоверное улучшение ЭЗВД, коррелирующее со снижением воспалительной активности болезни, в том числе концентрацией СРБ [74,75]. Таким образом, при РА инфликсимаб не только подавляет активность воспаления суставов, но и приводит к улучшению функции эндотелия, что может в отдаленной перспективы приводить к снижению риска кардиоваскулярной летальности [76].

Другой аспект этой проблемы связан с безопасным применением инфликсимаба у пациентов РА с сердечной недостаточностью [77]. По данным контролируемых исследований лечение инфликсимабом (особенно в высоких дозах) у пациентов с застойной сердечной недостаточностью может приводить к декомпенсации [78]. В то же время по данным F. Wolfe и K. Michaund [79] риск развития этого осложнения у пациентов c РА получавших инфликсимаб (3,1%), достоверно ниже, чем у пациентов, не получавших лечение этим препаратом (3,8%) (p<0,05). Тем не менее, по современным стандартам применения инфликсимаба у пациентов с ревматическими заболеваниями, с признаками сердечной недостаточности должно проводится с особой осторожностью [77]:

Таким образом, внедрение в клиническую практику инфликсимаба является крупным достижением ревматологии, позволившим существенно улучшить прогноз у пациентов с наиболее тяжелыми вариантами течения РА и других воспалительных ревматических заболеваний. Можно надеяться, что в процессе дальнейших исследований будут получены новые данные, которые позволят расширить показания к применению инфликсимаба при других ревматических болезнях

Литература:

1. Moreland LW, Russell AS, Paulus HE. Management of rheumatoid arthritis; historical context J Rheumatol 2001; 28: 1431-1452
2. Cash JM, Klippel JH. Second-line drug therapy for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 1994; 330: 1368-1375
3. Сигидин Я. А., Лукина Г. В. Ревматоидный артрит. Москва, "АНКО", 2001, 328 стр.?
4. Breedveld FC and Kalden JR. Appropriate and effective management of rheumatoid arthritis Ann. Rheum. Dis, 2004; 63; 627 - 633
5. O`Dell JR. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2004; 350: 2591-2602
6. Suarez-Almazor ME, Osiri M, Emery P, Ottawa Methods Group. Rheumatoid arthritis. In Evidence-based rheumatology Ed. P.Tugwell, B. Shea, M. Boers. P.Brooks, LS Simon. V. Strand, G. Wells. BMJ Book, 2004; 243-314
7. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update. Arthritis Rheumatism.2002; 46:328-346.
8. Management of Early Rheumatoid Arthritis. A National Clinical Guideline. Scotish Intercollegiate Guidelines Network.
www.sing.ac.uk
9. Maetzel A, Wong A, Strand V, et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifyinf anti-rheumatic drugs. Rheumatology 2000; 39: 975-981
10. Chou HK, Hernan MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F, Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis. Lancet 200l ; 359: 1173–1177.
11. Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2004; 350: 2167-2179
12. Van Aken J, Lard LR, Le Cessie S, et al. Radiological outcome after four years of early versus delayed treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 274-279
13. Verstappen SMM, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al. Five-year follow-up of rheuma­toid arthritis patients after early treatment with disease-modifying antirheumatic drugs versus treatment according to the pyramid approach in the first year. Arthritis Rheum 2003; 49: 1797-1807
14. El-Gabalawy HS, Lipsky PE. Why do we not have a cure for rheumatoid arthritis? Arthritis Res 2004; 4 (Suppl 2): S297-301.
15. Ferinstein GS. Evolving concept of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423: 356-360
16. Насонов Е. Л. Фактор некроза опухоли-(-новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Клин. Фармакол. Терапия 2001;1:64-70
17. Насонов Е. Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7-9
18.Насонов Е. Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли в ревматологии: 2003 г. РМЖ, 2003;11(7), 390-394
19. Lorenz H–M, Kalden JR. Perspectives for TNF-(-targeting therapies. Arthritis Research 2002; 4 (Suppl. 3):S17-S24
20. Kalden JR. Emerging role of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatic disease. Arthritis Res 2002; 4 (Suppl. 2):S34-S40.
21. Maini RN, Frldman M. How does infliximab work in rheumatoid arthritis? Arthritis Res 2002; 4 (Supp; 2): S22-S28
22. Braun J, Sieper J. Overview of the use of the anti-TNF agent infliximab in chronic inflammatory disease. Exp Opin Biol Ther 2003; 3: 141-168
23. TNF-(inhibition in the treatment of rheumatoid arthritis. Ed. LW Moreland, P. Emery.Martin Dunitz. 2003;180 p
24. Brumenauer B, Judd M, Cranney A, et al. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2004; 2.
25. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and sings and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004; 50: 1051-1065
26. Kalden JR, Smolen JS, Emery P, et al. Leflunomide in combination therapy. J Rheumatol 2004; 31 (Suppl):25-30
27. Temekanodis TI, Georgiadis AN, Alamanos Y, et al. Infliximab treatment in combina­tion with cyclosporin A in patients with severe refractory rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 822-825
28. Ferracioli GF, Assaloni R, Di Poi E., et al. Rescue of combination therapy failure using infliximab, while maintaining the combination or monotherapy with metotrexate: results of an open trial, Rheumatology 2002; 41: 1109-1112
29. StClair EW, Wagner CL, Fassanmade AA, et al. The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis. Results from ATTRACT, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46: 1451-1459
30. Sidiropoulos P, Bertsias G, Kritikos HD, et al. Infliximab treatment for rheumatoid arthritis, with dose titration based on the disease activity score: dose adjustment are common but not always sufficient to assure sustained benefit. Ann Rheum Dis 2004; 63: 144-148
31. Dreher R, Flaig W, Leitzke D, et al. Treatment of rheumatoid arthritis by intraarticular injections with TNF alpha blockers. Arthritis Rheum 2001; 44 (Suppl):42 (abst)
32. Nikas SN, Temekonidas TI, Xikou AK, et al. Treatment of resistant rheumatoid arthri­tis by intraarticular infliximab injections (a pilot study). Ann Rheum Dis 2004; 63: 102-103
33. Durez P, Nzeusseu Tukap A, Louwerys BR, et al. A randomized comparative study of the short term clinical and biological effects of intravenous pulse methylprednisolon and infliximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1069-1074
34. Mugnier B, Balandraud N, Darque A, et al. Polymorphism at position -308 of the tumor necrosis factor (gene influence outcome of infliximab therapy in rheumatoid arthri­tis. Arthritis Rheum 2003; 48: 1849-1852
35. Jonsdotti T, Forslid J, van Vollenhoven AM, et al. Treatment with TNF-(antagonists in patients with rheumatoid arthritis induces anticardiolipin antibodies (ACLA): ACLA pre­dict worse clinical outcome with infliximab and more frequent limiting infusion reactions. Ann Rheum Dis 2004; 10.1136/ard2003.018093.
36. Mak MY, Ng WL, Yen MF, et al. Safety of disease modifying antirheumatic agents in rheumatoid arthritis patients with chronic viral hepatitis. Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 363-368
37. Suzuki Y, Uehara R, Tajima C, et al. Elevation of serum hepatic aminotransfrase dur­ing treatment of rheumatoid arthritis with low-dose methotreaxate. Risk factors anf response to folic acid. Scand J Rheumatol 1999; 28: 273-281
38. Peterson JR, Hsu FC, Simkin PA, Wener MH. Effect of tumor necrosis factor (antag­onists on seum transaminase and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1078-1082
39. Emery P., Reginster J-Y., Appelboom T., et al. WHO Collaborative Centre consensus meeting on anti-cytokine therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2001; 40:699-70
40. Breedveld FC, Emery P, Keystone E, et al. Infliximab in active early rheumatoid arthri­tis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 149-155
41. Smolen JS, Emery P, Bathon J, et al. treatment of early rheumatoid arthritisd with infliximab plus methetrexate or methotrexate alone; pleliminary results of the ASPIRE tri­als. EULAR 2003; OP0001 (abst)
42. Braun J, Sieper J. Therapy of ankylosing spondilitis and other spondyloarthroparthri-tidies: established medical treatment, anti-TNF-(therapy and other novel approaches. Arthritis Res 2002; 4: 307-321
43. Mease P. Recent advances in the management of psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2004; 18: 366-370
44. Braun J, Sieper J. Biological therapies in the spondiloarthritidies - the current state. Rheumatology 2003; 1
45. Peloso PM, Braun J. Expanding the armamentarium for the spondiloarthropathies. Arthritis Res Ther 2004; 6 (Suppl 2): S36-S43
46. Mease P. TNF(therapy in psoriatic arthritis and psoriasis. Ann Rheum Dis. 2004.
47. D'Agostino MA, Breban M, Said-Nahal R, Dougados M: Refractory inflammatory heel pain in spondyloarthropathy: a significant response to infliximab documented by ultra­sound. Arthritis Rheum 2002, 46:840-841
48. Braun J, Sieper J: Refractory inflammatory heel pain in spondyloarthropathy: a sig­nificant response to infliximab documented by ultrasound. Arthritis Rheum 2002, 46:841-842
49. Smith JR, Levinson RD, Holland GN, Jabs DA, Robinson MR, Whitcup SM, Rosenbaum JT: Differential efficacy of tumor necrosis factor inhibition in the manage­ment of inflammatory eye disease and associated rheumatic disease. Arthritis Rheum 2001, 45:252-257
50. El-Shabrawi Y, Hermann J: Anti-TNF? therapy with infliximab in the treatment of HLA B27 associated acute anterior uveitis - a one year follow up [abstract]. Arthritis Rheum 2001, 44:S425
51. Banares A, Abasolo L, Macarron P., et al. Treatment of refractory posterior uveitis with anti-TNF-alpha (Infliximab). ACR 65th Annual Scientific Meeting, San Fracisco, California, 2001; 227
52. Fries W, Giofre MR, Catanoso M, Lo GR: Treatment of acute uveitis associated with Crohn's disease and sacroileitis with infliximab. Am J Gastroenterol 2002, 97:499-500
53. El-Shabrawai Y, Hermann J. Anti-tumor necrosis factor-alpha therapy with inflix­imab as an alternative to corticosteroids in the treatment of human leukocyte antigen B-27-associated acute anterior uveitis. Ophtalmology 2002; 109: 2342-2346
54. Olivieri I, Padula A, Ciancio G, et al. Succesful treatment of SAPHO syndrome with infliximab: report pf two cases. Ann. Rheum Dis 2002; 61: 375-376
55. Kellner H, Kroetz M, Schattenkitchner M, Kellner W. Succesful therapy of sacroiliitis in AS patients by intraarticular injection of infliximab. Arthritis Rheum 2002; 46: (Suppl):431
56. Antoni C, Kavanaugh A, Kirkman B, et al. The infliximab multinational psoriatic arthri­tis controlled trial (IMPACT). ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans, 2002; 985
57. Braun J, Pham T, Sieper J et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumor necrosis factor agents in patients with ankylosing spondilitis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 817-824
58. Cooper RG, Freemont AJ. TNF-(blockade for herniated intervertebral disk-induced sciatica: a way forward at last? Rheumatology 2004; 43: 119-121
59. Karppinen J, Korhonen T, Malmivaara A, et al. Tumor necrosis factor–(monoclonal antibody. Infliximab, used to manage severe sciatica. Spine 2003; 28: 750-754.
60. Насонов Е. Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003; 7: 6-10
61. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 107: 1303-1307
62. Pasceri V, Yeh E.T. H. A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthri­tis. Circulation 1999; 100; 2124-2126
63. Sattar N, McCarey DW, Cappell H, McInness IB, Explaining how «High-Grade» sys­temic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 108: 2957-2963
64. Van Dorum S, McColl G, Wicks IP. Accelerated atherosclerosis. An extraarticular fea­ture of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 862-875
65. Bonetti PO, Lerman LO. Lerman A. Endothelial dysfunction. A marker of atheroscle­rotic risk. Arteriol Thromb Vasc Biol 2003; 23: 168-175
66. Wildansky ME, Gokce N, Keaney JF, et al. The clinical implications of endothelial dys­function. J Amer Coll Cardiol 2003; 42: 1149-1160
67. Hansel S, Kassig G, Pistrosch F, Passauer J. Endothelial dysfunction in young patients with long–term rheumatoid arthritis and low disease activity. Athrosclerosis 2003; 170: 177–180
68. Vaudo G, Marchesi S, Gerli R, et al. Endothelial disfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity Ann Rheum Dis 2004; 63: 31–35
69. Bergholm R, Leirisalo–Repo M, Vehkavaara S, et al. Impaired responsiveness to NO in newly diagnosed patients with rheumatoid arthritis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1637–1641
70. Fernandez–Real J, Ricart W. Insulin resistence and chronic cardiovascular inflamma­tion. Endocrinol Rev 2003; 24: 278–301.
71. Chia S, Quadan M, Newton R, et al. Intra–arterial tumor necrosis factor–alpha impairs endothelial–dependent dilatation in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 695–701.
72. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C–reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165–2168.
73. Nacada MT, Tam SH, Woulfe DS, et al. Neutralisation of TNF by the antibody cA2 reveals differential regulation of adhesion molecule expression on TNF–activated endothelial cells. Cell Adhes Commun 1998; 491–503.t
74. Hurlimann D, Forster A, Noll G, et al. Anti–tumor necrosis factor–(treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002; 106: 2184–2187
75. Gonzalez–Juanatey C, Testa A, Garcia–Castelo A, et al. Active but transient imorove-ment of endothelial function in rheumatoid arthritis patients undergoing long–term treat­ment with anti–tumor necrosis factor alpha antibody. Arthritis Care & Res 2004; 51: 447–450.
76. Warrington KJ. Anti–tumor necrosis factor (therapy in rheumatoid arthritis: hitting two birds with one stone? Arthritis Care&Res 2004; 51: 3–9–310.
77. Khanna D, McMahon M, Furst DE. Anti–tumor necrosis factor (therapy and heart fail­ure. Artghritis Rheum 2004; 50: 1040–1050.
78. Henriksen PA. Newby DE. Therapeutic inhibition of tumor necrosis factor (in patients with heart failure: cooling an inflamed heart Heart 2003; 89: 14–18.
79. Wolfe F, Michaud K. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of anti–tumor necrosis factor therapy. Am J Med 2004; 116: 305–311.