Новые данные патогенеза и определения тактики при лечении Ревматоидного артрита

Обзор, подготовленый по материалам VII ежегодного конгресса ревматологов (Амстердам, Нидерланды, 21-24 июня 2006г.)* Н. М. Шуба 1, О. П. Борткевич 2, Ю. В. Белявская 2

1 Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика МЗ Украины, Киев

2 Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д.Стражеско», Киев

Ключевые слова: Европейская антиревматическая лига ( EULAR ), Ежегодный конгресс 2006, анализ, ревматоидный артрит.

Резюме. В обзоре представлен анализ материалов VII Конгресса Европейской антиревматической лиги ( EULAR ), состоявшегося в Амстердаме (Нидерланды)21-24 июня 2006г.

Представлены результаты исследований патогенеза ревматоидного артрита (РА) на основе современных технологий, клинических лабораторный проявлений РА, возможности прогнозирования течения РА на основании патогенеза.

Освещены новые лечебные модальности лечения при РА, включая биологические агенты и другие препараты, по результатам клинических исследований.

 

Вступление

Ежегодные конгрессы Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism EULAR ) регулярно проводятся начиная с 2000 г.

Нынешний Ежегодный конгресс, проходивший в Амстердаме 21-24 июня 2006 г., явился 7-м по счету (1-й состоялся в Ницце Франция). Были зарегистрированы более 10 тыс. участников со всего мира, что составило самую большую цифру за все время проведения ежегод­ных конгрессов EULAR и явилось свидетельством растущего интереса к ревматологии и популяр­ности этого события, что было отражено в выступ­лении президента EU LAR профессора Тоге К. Kvi en (2006). Программа Конгресса включала основные достижения в ревматологической науке и практике за последнее время, данные фундаментальных исследований, доказательной медицины, новое в диагностике и лечении ревматических заболеваний. За 4 дня работы Конгресса было представлено более 300 устных докладов и 1500 — стендовых, что на 20% больше, чем в 2005 г.

В серии публикаций, посвященных результа­там Конгресса, мы планируем отразить основные направления развития европейской и мировой ревматологической науки и результаты наиболее важных научных и практических разработок.

Данный обзор посвящен следующим вопросам:

-  исследование патогенеза РА на основе гене­тики, протеомики и цитокинов

-  клинические и лабораторные проявления РА с акцентом на прогнозе исхода на основании патогенеза;

-  пересмотр лечебных модальностей, включаю­щих биологические агенты и иные препараты по результатам клинических исследований.

Новые данные по этим вопросам были пред­ставлены на Конгрессе в серии из 6 симпозиумов, которые состояли из обзорных выступлений, после которых следовали избранные устные презентации и стендовые доклады.

 

Ингибиторы фактора некроза опухолей

За последние 10 лет, вероятно, наиболее важным достижением в терапии при РА было внедрение ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО). Применение данных анти-ФНО-агентов привело к новым и интересным результатам. Сложилось общее мнение, что они:

– высокоэффективны;

– являются действенными безопасными средствами, их эффективность сохраняется в течение длительного периода, в отличие от многих других антиревматических препаратов, при приеме которых эффективность снижается;

– дорогостоящие как для системы охраны здоровья, так и для пациентов, которые проводят частичную оплату медикаментов.

Таким образом существует 4 важных вопроса, требующих решения:

1.  Насколько ранними должны быть сроки назначения данных агентов?

2.  Насколько понятна возможность развития отдаленных эффектов данных препаратов, включая риск развития оккультных форм рака?

3.  Ввиду дороговизны данных препаратов можно ли определить, какие пациенты при установлении диагноза РА требуют назначения ингибиторов ФНО, а каким могут быть назначены более дешевые средства?

4.  Если пациент не чувствителен к терапии ингибиторами ФНО, каким является следующий шаг в его терапии?

На сегодня ревматологи больше не оценивают ответ AC R 20 на применение ингибиторов ФНО, поскольку он рассматривается как неадекватный соответственно ответ ACR 50 рассматривается как минимальный, a ACR 70 — как клиническая цель.

Успех применения ингибиторов ФИО привел к подробному изучению молекулярной основы их эффективности с целью спрогнозировать дизайн молекул, которые можно было бы назначать перорально.

Хотя огромное продвижение было сделано в изучении механизмов окружающих ФИО и митогенактивированной протеинкиназы, не было значительных терапевтических достижений в блокаде этих путей молекулами при отсутствии токсического воздействия. Это может свидетельствовать, что МАП-киназы и их предшественники в

воспалительном каскаде являются настолько распространенными в различных тканях, что достичь их терапевтической блокады при отсутствии их угнетения в других органах (таких как мозг или печень) трудно.

С другой стороны, понимание путей в деятельности иммунной системе позволяет блокировать CTLA4-lg (абатасепт) и определить роль В-клеток в патогенезе (ритуксимаб).

Насколько целесообразно назначение ингибиторов ФНО на раннем этапе заболевания у пациентов с достоверным диагнозом РА? Направлением базового и практического исследования была попытка предсказать, для какого пациента более благоприятным явилось бы лечение ингибиторами ФНО на ранних стадиях заболевания и какой метод самый рациональный для выбора наиболее индивидуального препарата для конкретного пациента. Известно несколько клинических исследований, в которых с этой целью использовали такие сверхчувствительные методы, как МРТ и ультразвук для определения наличия эрозий у пациентов с РА на ранних стадиях заболевания. Даже несмотря на то что у всех пациентов может быть получен ответ с различной степенью эффективности применения ингибиторов ФНО, остается неясным, почему достоверного количества (или даже у большинства) неадекватна менее дорогостоящая терапия.

Пациенты, нечувствительные к одному из ингибиторов ФНО, могут быть чувствительны к другому, поскольку эти агенты имеют немного различные пути влияния и структуру. На сегодня существует несколько сообщений, которые подтверждают достоверное количество пациентов с РА с недостаточным ответом или нечувствительностью к одному ингибитору ФНО (например к инфликсимабу или этарнесепту), но у которых выявлен ответ на применение другого ингибитора ФНО. Пациентам, нечувствительным к двум ингибиторам ФНО, на сегодня рекомендовано два разных пути проведения терапии: ингибирование молекулы CTLA-4 (абатасепт) или терапия, направленная на В-клетки (ритуксимаб), которые изучаются ок на клиническом, так и на базовом уровне. Интересным является тот факт, что уменьшение количества В-клеток ритуксимабом сопровождается повышением уровня активирующего фактора В-клеток.

Важной является также и «эациональная фармакология», для которой используют некоторые клинические и лабораторные данные для подбора оптимальной индивидуальной терапии каждого пациента с РА. Несмотря на то что было собрано большое количество протемических данных, которые основываются на генетическом анализе крови и синовиальной ткани, рассматривающих цитокины, генетику, факторы роста, возможность удачно спрогнозировать исход остается иллюзией. Однако с помощью протеомических методов накапливается огромное количество данных, которые в дальнейшем будут анализироваться с использованием биоинформационных методик и, возможно, предоставят полезные корреляции.

Отдаленные последствия применения у относительно молодой популяции длительной терапии биологическими агентами остаются неизвестными. Недавний метаанализ, проведенный Т. Bongartz и соавторами (2006), дал возможность предположить увеличение количества опухолей у пациентов, получавших инфликсимаб (в высокой дозе) и адалимумаб, что привело к активной дискуссии, несмотря на наличие исследований Шведского отдела регистрации рака, которые не поддержали данные предположения.

Тем не менее ревматологи сталкиваются с ситуацией, в которой пациентов с отягощенным семейным анамнезом в отношении рака или наличием опухоли в анамнезе (такой как рак молочной железы — carcinoma in situ) не включают в контролируемые исследования терапевтической продукции для терапии при РА, которые подлежат одобрению FDA. В реальной жизни пациенты с РА курят или могут подвергаться профессиональному воздействию канцерогенов. Таким образом именно по этим, а также по экономическим причинам это может препятствовать началу проведения у всех пациентов с РА тепрапии ингибиторами ФНО, хотя сегодня она рекомендована на более ранних этапах как стандарт лечения.

В Европе ингибиторы ФНО являются доступными, однако применяются менее чем у 15% популяции с РА. Система здравоохранения в Европе из-за недостатка мотивации ревматологов по использованию инфузионных центров находит применение самоинъекционных форм более удобным для пациентов. В результате в Европе меньшая доля пациентов с РА получают инфликсимаб по сравнению с США при наличии более значительной доли пациентов, применяющих этарнесепт или адалимумаб.

 

Патогенез РА и протеомика

J.K. DeVries-Bouwstra и соавторы (2006) провели обзор достижений и недостатков в существующих исследованиях генетики РА и использовании маркеров для прогноза ответа на терапию. За последние годы это направление значительно преуспело благодаря тому, что большинство вариаций в человеческом геноме основывается на однонуклеотидном полиморфизме (ОНП) и микросателлитных ассоциациях. Идентифицикация и отображение этого ОНП дает беспрецедентную возможность понимания связи между генетической вариацией и клиническим заболеванием.

Р.А. Gourrad и соавторы (2006) сообщили, что наличие S 3 D -аллелей (HLA-DRB1 *11001; HLA-DRB1*1104; HLA-DRB1*12; HLA-DRB1*16) ассоциируется с более благоприятными формами РА (р<0,0001), при этом выявлен достоверный дозозависимый эффект. Наличие S 2-аллелей (HLA-DRB1*0401; HLA-DRB1*1303) ассоциируется с более тяжелыми формами PA (р=0,004) и также установлен достоверный дозозависимый эффект. Классификация учитывала и анти-ЦЦП2 и AhFiA статус. Наличие S 2-аллелей ассоциировалось с наличием положительного ответа на анти-ЦЦП2 и AhFibA (p<0,01), тогда как наличие S 3 D -аллелей представлялось как защитный для анти-ЦЦП2 (р<0,01) и AhFibA (p<0,05).

A. Skapenko и соавторы (2006) в контролируемом исследовании с когортой пациентов с РА в количестве 471 человек и 371 человек в группе здоровых доноров, проанализировали связь 2 ОНП-в (I50V и Q551 R) с рецептором интерлейкина-4 (ИЛ-4Р) с восприимчивостью к и/или частому развитию костных эрозий при РА. Достоверное отличие между группами пациентов с эрозивным и неэрозивным процессом выявляли в зависимости от распределения I50V IL4R SNP генотипа (р=0,0004). Костные эрозии возникали у 68,1 % из V50 аллель гомозигот по сравнению с 37,0% пациентов гомозигот по 150-аллель в течение 2 лет после установления диагноза. Данная связь не зависела от индивидуальных факторов прежде ассоциировавшихся с тяжестью заболевания, а именно ревматоидного фактора (РФ) или HLA-DR-эпитопа.

J. Cavaleiro и соавторы установили связь между индивидуальным генотипом и системными проявлениями, трудоспособностью, проведением протезирования суставов и менее показательно — с индексом нетрудоспособности HAQ и РФ, особенно в определенных классах по продолжительности заболевания. Тем не менее результаты свидетельствуют о том, что клинические ковариаты более значимы для исхода РА, чем доя полиморфизма гена промотера ФНО-а.

Учитывая межиндивидуальную разницу в продукции ФНО-а, которая частично опосредуется полиморфизмом промотера ФНО-а, вероятно, генетическая вариабельность в этой области может быть значимой для активности заболевания и определения его тяжести. В целом 554 пациента были оценены и генотипированы по 10 маркерам ОНП.

Недавно внимание исследователей было сфокусировано на системе интерферона I типа (ИФН), которая играет центральную роль при нарушении толерантности и развитии аутоиммунных реакций. Недавние исследования предполагают, что полиморфизм гена ИФН регуляторного фактора 5 может быть связан с прогнозом. Однако S. Sigurdsson исследовал 2 гена, тирозинкиназу-2 (ТИК-2) и ИФН регупяторный фактор 5 и выявил четкую достоверность с негативностью по анти-ЦЦП антителам при РА.

A. Pachot и соавторы (2006) не смогли повторить выявление повышения уровня мРНК S100 кальцийсвязывающего протеина А12 (S100A12) и миоцитусиливающего фактора 2С (МУФ 2С) при РА по сравнению с контрольной группой. Это повторное исследование не выявило отличий между уровнями S100A12 и МУФ2С мРНК в крови у пациентов с РА и здоровых добровольцев. В дополнение уровни представителя семейства тирозинфосфатазы-трансмембранного протеина и аурора киназы А — взаимодействующего про­теина также предлагали для классификации пациентов, отвечающих или не отвечающих на терапию ингибиторами ФНО. Однако оба эти показателя не способны прогнозировать анти-ФНО-ответ в когорте пациентов с РА.

 

Клинические и лабораторные измерения для прогноза исхода РА

D.P.M. Symmons (2006) подтвердил, что клиницистам необходимо иметь возможность идентифицировать пациентов, у которых недавно установленный диагноз «воспалительный артрит» может трансформироваться в РА. Кандидатами являются генетические маркеры (описанные выше) и новые характерные биомаркеры, такие как антитела к антицикл иновомуцитрулиновому пептиду (анти-ЦЦП) и рентгенметодики, такие как МРТ и ультразвук, используемые как отдельно, так и в комплексе. Это позволит ревматологам назначать пациентам именно то лечение, которое им показано, принимая во внимание не только эффективность, а также стоимость и побочные реакции. Известно, что эффективность первого назначенного болезнь модифицирующего средства у пациентов с РА является основным для их дальнейшего прогноза.

Прогнозировать эффективность препарата сложно, особенно используя клинические показатели. Генетические предикторы эффективности или неэффективности препарата являются более перспективными. К сожалению, современная известная генная экспрессия (протеомика) крови или синовиальной ткани на самом деле не добав­лена в рутинное клиническое или лабораторное обследование. Серийные МРТ используют одни, а сонографию — другие центры. Хотя эти методы обследования были бы полезны в клинических исследовательских протоколах, остается неясным сопоставимость их рентабельности с хорошим качеством обследования и оценки функциональной способности пациентов (HAQ).Несколько исследований подтвердили пользу анти-ЦЦП антител в прогнозе.

Прогнозирование исхода РА является ключевым для оптимальной клинической тактики. Это становится еще более важным при доступности новых эффективных средств с особенно выраженным эффектом на рентгенологическую прогрессию. S.V. Syversen и соавторы (2006) изучили, насколько отдаленная рентгенологическая прогрессия у пациентов с РА может быть спрогнозирована при помощи комбинации С-реактивного белка (СРП) СОЭ, анти-ЦЦП-антител, РФ l gM, РФ l gA. Их исследование подтвердило, что анти-ЦЦП, СОЭ, IgM РФ и женский пол были независимыми предикторами 10-летней рентгенологической прогрессии. Кроме того, наличие этих факторов (особенно в комбинации) может помочь клиницисту в выборе оптимальной тактики лечения.

Цель исследования, проведенного A. Gomez и соавторами (2006), — изучить, могут ли анти-ЦЦП-антитела, исходно определенные различать клинически и иммуногенетически различные субтипы среди пациентов с РА. Результаты их исследования свидетельствовали о том, что исходное сывороточное определение анти-ЦЦП-антител может разделять на различные иммуногенетические субтипы пациентов с РА. Эта разница возникает при прогнозе более худшего рентгенологического исхода уанти-ЦЦП положительных пациентов, даже если обе группы клинически подобны.

Н. Bang и соавторы (2006) наследовали цитрулинизацию и мутацию виментина у пациентов с РА и оценили диагностическую значимость антител против мутированнсо цитрулиннового виментина (анти-МЦВ). Виментин (SA-антиген) рассматривается как цитрупинизированный, експрессирующийся на поверхности апоптоидных нейтрофильных гранупоцитов секретирующийся и модифицирующийся макрофагами в ответ на провоспалительные сигналы. Ответ пациентов с РА на анти-ФНО-а-агенты и метотрексат сопровождается достоверным сниженим титров анти-МЦВ-антител. Исследователи пришли к выводу, что анти-МЦВ-антитела являются высокочувствительными и специфичными для РА.

J.K. De Vries-Bouwstra (2006) в исследовании BeSt установил связь антигенов II класса HLA, РФ и анти-ЦЦП-антител с прогрессированием повреждения суставов у пациентов с ранним РА. Ранее существующие сведения о связи антигенов HLA II класса с прогрессией поражения суставов не подтверждены у пациентов с РА, получавших лечение с недостаточным контролем активности болезни. У пациентов, получивших лечение с исходно комбинированной терапией, связь РФ и анти-ЦЦП-антител с прогрессированием поражения суставов была потеряна. Данное исследование включало 508 пациентов с ранним (средняя продолжительность симптомов — 23 нед) и активным РА и сравнивала 4 терапевтические стратегии: 1) псследовательная монотерапии; 2) расширенная тэрапия (вместе с метотрексатом); 3) изначально комбинированная терапия: метотрексат + сульфасалазин + предни-золон и 4) изначально комбинированная терапия: метотрексат + инфликсимаб.

Пациентов с HLA и анти-ЦЦП распределили в равных количествах во всех группах. Результаты исследования свидетельствуют о том, что прогрессирующее заболевание не может быть спрогнозировано присутствием HLADR4 или SE ни в одной из групп пациентов. В 1-й группе РФ и анти-ЦЦП антитела были предикторами прогрессирования заболевания, во 2-й – анти-ЦЦП-антитела были предикторами прогрессирования заболевания. Коррекция исходных характеристик не меняет результата. Данные наблюдения подтверждают, что лечение является основной детерминантой в исходе РА.

N. Courvoisier и соавторы (2006) определяли прогнозирующие факторы отдаленного рентгенологического поражения при раннем РА. При помощи унивариантного анализа установлено, что общий рентгенологический индекс достоверно коррелировал со следующими исходными параметрами: СОЭ, положительность и уровень IgA РФ, положительный результат на анти-ЦЦП-антитела, уровень матриксной металлопротеазы-3 (ММП-3) в сыворотке крови и рентгенологический индекс. Отмечали также корреляцию исходной утренней скованности; положительного результата и уровня IgM РФ с наличием одного из РА-ассоциированного HLADRB1*04 гена, однако статистически недостоверные. Авторы пришли к выводу, что исходный рентгенологический индекс, СОЭ, и анти-ЦЦП-антитела были наилучшими предикторами 10-летнего поражения, подтвержденного рентгенологически. В дополнение РФ и уровень МПП-3 в сыворотке крови также может влиять на отдаленный рентге­нологический исход при раннем РА.

Кальпротектин (S100A8/A9, MRP-8/Mrp-14, L1 протеин) является основным белком в моноци­тах/макрофагах и нейтрофильных лейкоцитах (где составляет 60% цитозольных белков). Концентрация кальпротектина в плазме крови, установленная в нескольких исследованиях, рассматривается как тесно связанные с клиническими показателями воспаления суставов, так же, как и уровень СРП, СОЭ, но данные в отношении связи с рентгеноло­гической прогрессией ограничены.

Н.В.Hammer и соавторы (2006) продемонстрировали, что исходные уровни кальпротектина прогнозируют рентгенологические и клинические поражения суставов на протяжении 10 лет, даже после коррекции для СОЭ, анти-ЦЦП, возраста и пола. Это является открытием, требующим дальнейших исследований для определения роли кальпротектина как независимого предиктора повреждения суставов.

Отдаленные исходы пациентов с РА лучше прогнозируются при помощи исходных измерений функции, чем исходных измерений воспаления. P. Katz и соавторы (2006) подтвердили, что прогноз ранней функции подтверждается даже после более чем 4 лет наблюдения, подчеркивая потребность в минимизации функционального ухудшения при РА в ранней стадии заболевания, поскольку такое ухудшение является точным предиктором дальнейшего ухудшения заболевания и инвалидности. В исследование включены 123 пациента, являющихся частью продолжительного обзорного исследования пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях этарнесепта, данные которых при включении в клиническое исследование были доступны. Оценили исходные показатели СРП, СОЭ, и НА Q. Результаты исследования подтвердили, что отдаленные исходы РА лучше прогнозируются при помощи исходных измерений функции, чем при помощи исходных измерений воспаления. Данный вывод был подтвержден J.A.M. Wessels и соавторами (2006), которые продемонстрировали свои результаты в исследовании, включавшем 205 пациентов с впервые установленным диагнозом РА с высокой активностью заболевания. У этих пациентов анализировали 5 полиморфизмов в 3 генах, кодирующих ферменты, принимавших участие в освобождении аденозина. Данное исследование продемонстрировало, что у пациентов с AMPD1 34Т-аллелью, ATIC 347СС или ITPA 94 СС часто клиническая эффективность, которая определялась DAS<2,4, выше Хороший клинический ответ возрастал при наличии у пациента всех 3 благоприятных генотипа.

 

Биологические агенты одобренные FDA

Согласно P. Emery и соавторам (2006), проводившим исследование при участии 525 пациентов в группе адалимумаб + метотрексат или монотерапии метотрексатом, клинические и рентгенологические данные по исходам были доступны относительно 453 и 365 пациентов в течение 6 мес и 2 лет соответственно. У пациентов, получавших комбинированную терапию уровни ответа ACR 20/50/70 отмечали через 6 мес и 2 года соответственно 82/69/49 и 92/78/62. У получавши только метотрексат результаты составили 72/52/29 и 86/66/28. На 2-м году у 57% ответивших на метотрексат пациентов ACR 70 выявили прогрессирование по сравнению с 28% тех, кто получал комбинированную терапию (р<0,001). Авторы пришли к выводу, что у пациентов с агрессивным РА, которые достигают какого-либо определенного уровня клинического ответа на метотрексат, более частая и более тяжелая рентгенологическая прогрессия по сравнению с пациентами, достигшими того же уровня ответа на адалимумаб + метотрексат.

F. Atzeni и соавторы (2006) продемонстрировали эффект адалимумаба у 15 пациентов с РА, у которы не эффективен ни инфликсимаб, ни этарнесеп и которым назначили адалимумаб ввиду степени активности заболевания (DAS28>5,1). Пациентов у которых отменили инфликсимаб и этарнесеп из-за развития побочных явлений, в исследование не включали. Пациентов осматривали на момент прекращения приема инфликсимаба и этарнесепта и с периодичностью 6 мес. Другие лекарственные средства, применяемые для контроля активности заболевания, не меняли. После начала приема адалимумаба достоверное улучшение отмечали у 9/15 пациентов, включая КБС (12±10 до 4±5), КПС (10±8 до 3±1), СОЭ (35±17 до 24±15) и DAS28 (5,4± 1,3 до 2,7±0,9). Результаты исследования свидетельствуют о том, что пациенты,у которых отмечали неэффективность на один из анти-ФНО-р-агент, могут адекватно отвечать на другой анти-ФНО-а-препарат, хотя существует всего лишь незначительная разница в ответе между молекулами анти-ФНО-альфа.

В исследовании J.Kaine и соавторов (2006) стандартную 23-валентную пневмококковую вакцины и тривалентную субвирионовую вирусную вакцину гриппа назначали внутримышечно на 8-й день после адалимумаба. Рандомизировали 226 пациентов для пневмококковой и вирусной вакцины гриппа. Концентрация защитных антител у пациентов на 36-й день была одинаковой на обеих руках.

N. Bender и соавторы (2006) рассчитали эффективность адалимумаба на ответ антител к пневмококковой и вирусной вакцине гриппа у взрослых пациентов с РА. Антитела из сыворотки крови пациентов инкубировали на чашках с F (ab') фрагментами адалимумаба. 9 пациентов из 12 (75%) вынуждены были прекратить прием адалимумаба ввиду отсутствия эффекта. У 5 пациентов из 12 (42%) выявлены антитела к адалимумабу. 4 пациента не принимали в качестве сопутствующей терапии метотрексат. У 2 пациентов антитела появились, несмотря на сопутствующую терапию метотрексатом. Результаты исследования подтвердили, что лечение адалимумабом не снижает способность пациентов к развитию концентрации защитных антител к вакцине гриппа и пневмококковой вакцине, таким образом пациентов, получающих адалимумаб, можно иммунизировать данными антигенами.

М. Taylor и соавторы (2006) рассмотрели экономическую модель, которая предварительно демонстрировала рентабельность назначения этарнесепта в качестве средства для лечения пациентов с РА при неэффективности двух средств базисной терапии. Исследовали более раннее применение

этарнесепта в терапии. Последовательная модель Monte-Carlo была разработана для прогноза продолжительности жизни и исхода для здоровья, связанных с различными способами лечения пациентов с РА в Великобритании. Экономические подсчеты подтвердили рентабельность применения этарнесепта после двух болезньмодифицирующих антиревматических препарато (БМАРП). Также установлено, что с учетом ремиссии более раннее применение этарнесепта является целесообразной альтернативой в лечении пациентов с РА.

Цель исследования В. Vander Cruyssen и соавторов (2006) — оценка корреляции клинических измерений при продолжительном наблюдении. В исследование включены 511 пациентов, 479 пациентов обследованы, из которых 295 (61,6%) остались на терапии инфликсимабом. Основными причинами для отмены инфликсимаба были недостаток эффективности (65 пациентов), причины безопасности (81 пациент), избирательный выбор (38 пациентов). Анализ всех клинических данных на 0; 6;14 и 22-й неделях свидетельствует о том, что измерения DAS28 на 14-й и 22-й неделях являются наиболее важными показателями прогноза отдаленных результатов отмены терапии из-за неэффективности.

RV. Voulgari и соавторы (2006) исследовали эффективность, токсичность и период приема препарата в обзорном продолжительном исследовании пациентов с РА, получавших инфликсимаб. На протяжении всего наблюдения (сентябрь 1999 г, январь 2006 г.) наблюдали 95 пациентов. Из ни 3 пациента бросили лечение и 8 были исключены из исследования. Таким образом, 84 пациента были под наблюдением врача; 34 (40,4%) — исключены из исследования из-за развития побочных явлений на препарат (22,6%) и недостатка эффективности (11,9%). Среди причин исключения из исследования из-за побочных явлений отмечали реакции гиперчувствительности немедпенного типа (13%) и инфекции (8%). После 1 года лечения продолжали прием инфликсимаба 92,9%, после 2 лет — 77,4%, после 3 лет — 65,8%, после 4 лет — 57%, после 5 лет — 53,5%. Критерии ответа ACR 20 были достигнуты у 1 1/84 (13%) после 5 лет терапии, a ACR 50 9/84 (10,7%) пациентов. Данное исследование продемонстрировало, что у пациентов с РА применение инфликсимаба было эффективным, препарат хорошо переносился и имел длительный клинический ответ на протяжении 5 лет с продолжительностью приема инфликсимаба у 53,5% больных.

Цель исследования J. Rojas и соавторов (2006) — продемонстрировать, может ли перево пациента со схемы этарнесепт + метотрексат на инфликсимаб + метотрексат обеспечить терапевтические преимущества у пациентов с РА, которым был отменен энтарнесепт. На 16-й неделе 61% пациентов, получавщих инфликсимаб, достигли ответаACR 20 по сравнению с 29% пациентами, получавщими этарнесепт. Исследователи пришли к выводу, что улучшение клинической эффективности достоверно коррелировало с исходными изменениями ИЛ-8 и остеокальцина в группах инфликсимаба и этарнесепта.

L.W. Moreland и соавторы (2006) рассчитали безопасность абатасепта у пациентов с активным РА, получавших различную базисную терапию, в 5 исследованиях. Всего в исследование включили 2944 пациентов. Изучали частоту побочных явлений, серьезных побочных реакций, серьезных инфекций, малигнизации и смерти. Наиболее частыми побочными реакциями в группе абатасерта были головная боль (18,3%),инфекция верхних дыхательных путей (12,7% против 12,1%), тошнота (11,6% против 10,6%) и назофарингит (11,6% против 9,1%) для абатасепта по сравнению с плацебо соответственно. Частота малигнизации новообразований в группе абатасепта была сравнима с таковой в группе плацебо (3,7% против 2,9%). Лимфомы и рак легкого отмечали как наболее частые формы злокачественных образований.

S.B. Cohen и соавторы (2006) изучали эффективность и безопасность ритуксимаба + метотрексата у пациентов с активным РА и неадекватным ответом на ингибиторы ФНО. Меньше РФ|-негативных пациентов, чем РФ-положительных, достигли ответа, CR 20 на 2-й неделе. В обеих группах пациентов лечились с применением плацебо (12% против 19%) и ритуксимабом (41% против 54%) Разница в ответе ACR 20 между группами плацебо и ритуксимаба была достоверной как в группе РФ-положительны (р<0,0001), так и в группе РФ-отрицательных пациентов (р<0,0009). Тенденция к улучшению рентгенологических показателей отмечена в группах. Ритуксимаб уменьшает количество периферических С020 + В-кле- ток, однако при этом среднем уровне иммуноглобулинов (IgG, Ig M, IgA) остаются в норме. Наиболее часто побочные реакции легкой и средней степени тяжести возникают в ответ на первое введение ритуксимаба. Серьезные побочные реакции возникали у большего количества пациентов, получающих плацебо (10%), чем у получавших ритуксимаб (7%). Степень возникновения серьезных инфекций составила 2% в группе ритуксимаба и 1% — в группе плацебо.

 

Применение одобренной терапии ингибиторами ФНО

Несколько исследований продемонстрировали роль ранней терапии ингибиторами ФНО при РА. О. С. Meyer и соавторы (2006) рассмотрели это в мультицентровом исследовании, изучавшем стратегию принятия решения ревматологами для выбора БМАРП второй линии, после 6-месячного курса терапии БМАРП первой линии у пациентов с ранним РА. По данным исследования установлено, что большинство ревматологов решали добавлять кортикостероидную терапию без учета природы препаратов базисной терапии первой линии и РФ-статуса в случае, если структурные поражения не изменялись, несмотря на высокую или умеренную активность заболевания. Если у пациентов, принимающих метотрексат или лефлюномид, структурное поражение прогрессировало, на выбор дальнейшей тактики влиял РФ-статус пациента: у РФ-положительных пацентов — на антагонисты ФНО-аили ИЛ-1 Pa-терапию, а у РФ-отрицательных — на добавление кортикостероидной терапии.

Данные исследования P. Durez и соавторов подтвердили, что пульс-терапия инфликсимабом и метилпреднизолоном (оба в комбинации с метотрексатом) имеет клиническое преимущество перед применением только метотрексата. Инфликсимаб (но не внутривенное введение метил-преднизолона) имеет большее превосходство, чем метотрексат в снижении МРТ-признаков синовиита и костного отека. Более того, инфликсимаб снижал прогрессию МРТ-выявленных эрозивных изменений в сравнении с метилпреднизолоном.

В исследовании V.R Bykerk и соавторов (2006) (лечение согласно местным руководствам) 60% из 94 пациентов первично получали комбинацию препаратов базисной (метотрексат + гидроксихло-розин + сульфасалазин) терапии (метотрексат в дозе 20-25мг/сут, 30% из которого назначался подкожно) и 40% назначаемого метотрексата в данной дозе сочетались со стероидом. Менее чем 5% пациентов получили биологическую терапию. Пациентов осматривали каждые 3 мес с коррекцией терапии каждый раз для достижения полной ремиссии. Количество пациентов, достигших ремиссии на 12-м месяце на фоне такой терапии, определяли с использованием ответа AC R 50, меньшее количество достигло ремиссии согласно упрощенному индексу активности заболевания ( SDAI) или клиническому индексу активности заболевания. Стратегию начальной болезньмодифицирующей терапии в комбинации с кортикостероидами следует применять в других когортах для определения наиболее удовлетворительного способа достижения лучшего исхода для пациентов с ранним воспалительным артритом.

Исследование BeSt— рандомизированное клиническое исследование для оценки эффективности 4 различных стратегий терапии при раннем активном РА. Цель исследования, проведенного А.Е. Van der Bijl и соавторами (2006), — описание клинического течения заболевания у пациентов с ранним РА, у которых после первоначальной терапии с применением инфликсимаба + метотрексат, исключали метотрексат из-за низкой активности заболевания. Пациентам в другой группе изначально назначали инфликсимаб и метотрексат. В начале исследования среднее значение DAS составляло 4,3; средняя продолжительность симптомов заболевания — около 23 нед; 64% пациентов были РФ-положительными, у 73% отмечали костные эрозии. Всего 120 пациентов начали лечение инфликсимабом по 3 мг/кг массы тела (на 0; 2 и 6-й неделях и каждые 8 нед) + метотрексат (25 мг/нед). Коррекцию лечения проводили на основании расчета DAS через 1 нед после каждой инъекции инфликсимаба. У 53% пациентов с ранним РА, у которых инфликсимаб был отменен, через 3 года после начала лечения инфликсимабом + метотрексатом отмечали продолжительную низкую активность заболевания. Поразительным является тот факт, что 27% (17/64) пациентов, у которых был отменен инфликсимаб, прекратили прием всех антиревматических препаратов и до сих пор находятся в состоянии клинической ремиссии. Эти наблюдения предполагают, что раннее применение метотрексата + инфликсимаба может менять течение раннего РА.

Как установлено H.Van Dongen и соавторами (2006), положительные по анти-ЦЦП-антителам пациенты имеют преимущество для терапии метотрексатом, что указывает на возможность влияния на прогрессию заболеваний в развившемся РА у анти-ЦЦП-пациентов.

Д.Е. Каратеев и соавторь (2006) (Институт ревматологии РАМН) исследовали эффективность лефлюномида как первого средства базисной терапии у пациентов с впервые установленным РА. Результаты свидетельствуют, что лечение лефлюномидом было первично нееффективным у 3 (10%) пациентов, у 5 (16,7%) отмечали ACR 50, у 8 (26,7%) — ACR 70, у 14 (43,3%) — полную клиническую ремиссию согласно критериям ACR. Авторы считают, что хотя лефлюномид можно рассматривать как препарат первой линии для лечения пациентов с ранним РА, в настоящем исследовании его применяли как первый препарат базисной терапии,он ассоциировался с высокой частотой развития клинической ремиссии.

 

Клинические испытания новых биологических агентов

N. Nishimoto и соавторы (2006) представили результаты 24-недельного двойного слепого исследования 3-й фазы для оценки эффективности и безопасности тосилизумаба в качестве монотерапии пациентов с РА. Из 127 пациентов, включенных в исследование, 125 получали исследуемый препарат как минимум в 1 дозе (61 пациент в группе тосилизумаба и 64 пациента в группе метотрексата 8 мг/нед). Тосилизумаб хорошо переносили, исходя из количества пациентов, которые продолжали лечение по плану: 7 и 31 пациент были исключены из исследования в группе тосилизумаба и метотрексата соответственно. В этом двойном слепом исследовании монотерапия тосилизумабом на протяжении 24 нед улучшала проявления и симптомы заболевания и хорошо переносилась пациентами с активным РА, принимающим метотрексат. Полученные результаты позволяют определить применение тосилизумаба в лечении РА у пациентов с неадекватным ответом на терапию метотрексатом.

Из-за взаимосвязи РА с различными генетическими факторами риска, разными факторами риска, влиянием окружающей среды, различным исходом и различным ответом на терапию существует тенденция определять РА как заболевание различного генеза. T.W.J. Huizinga и соавторы (2006 ) исследовали, могут ли анти-ЦЦП-положительные пациенты с РА являться представителями заболевания с различным генезом по сравнению с анти-ЦЦП-отрицательными пациентами с РА. Среди пациентов с недифференцированным артритом положительных по анти-ЦЦП у 80% развивался на протяжении 1 года РА, а у 25% пациентов с недифференцированным артритом отрицательных по анти-ЦЦП развивался на протяжении 1 года РА. Тем не менее не отмечено различий между пациентами с анти-ЦЦП-положительными и анти-ЦЦП-отрицательными пациентами в распространенности поражения суставов, продолжительности утренней скованности, возраста при установлении диагноза, предполагая, что

суставное поражение является одинаковым как у анти-ЦЦП-положительных, так и анти-ЦЦП-отрицательных пациентов. Также у анти-ЦЦП-положительных пациентов отмечали в 4 раза выше годовой уровень разрушения суставов, который определял различный исход, а также и более низкий уровень ремиссии, что отображает разницу в течении заболевания.

Проводили исследование, в котором 214 пациентов с РА прошли лечение с применением белимумаба (1-10 мг/кг массы тела), а 69 пациентов — плацебо. Ответ ACR 20 на 24-й неделе был более частым в группе препарата. Ответ 161 анти-ЦЦП-положительных пациентов, получавших препарат, составил 30% по сравнению с 14% из 56 анти-ЦЦП-положительных пациентов, получавших плацебо (р=-0,014). Процент ответов был одинаковым в группе анти-ЦЦП-отрицательных пациентов независимо от получения препарата или плацебо. Результаты свидетельствуют о том, что у анти-ЦЦП-положительных пациентов с РА иной патогенез заболевания, чем у анти-ЦЦП-отрицательных.

ФНО-а играет центральную роль в патогенезе как РА, так и болезни Крона. Установлена эффективность и хорошая переносимость в ранних исследованиях при болезни Крона и РА препарата цертолизумаб пегол (ПЭГ-илированного фрагмента моноклонального антитела анти-ФНО-а). Цель исследования S. Schreiber и соавторов (2006) +- оценка эффективности и переносимости цертолизумаба пегол в дозе 400 мг, вводимого подкожно каждые 4 нед для поддержки клинического ответа у пациентов с умеренной и тяжелой формой болезни Крона. Цертолизумаб продемонстрировал достоверную эффективность по сравнению с плацебо в поддержке клинического ответа и ремиссии при болезни Крона независимо от исходящего уровня СРП. 3-я фаза исследований церотлизумаба пегол при РА продолжается.

Голимумаб (CTNO 148) является человеческим моноклональным антителом к ФНО-а, которое разрабатывается в подкожной и внутривенной форме. В доклинических исследованиях голимумаб оказался более эффективным в нейтрализации ФНО-а, чем другие анти-ФНО-агенты. При дозе 100 мг/мл позволяет проводить подкожное введение 1 раз в 4 нед. J. Кау и соавторы (2006) установили, что на протяжении 16 нед у пациентов, получавших голимумаб + метотрексат был хороший или умеренный ответ DAS28 и у них отмечена большая склонность к DAS28-peMHCcnn по сравнению с теми, которые получали только метотрексат. Каких-либо неожиданных побочных явлений не выявили.

Апратастат (TMI-005) — пероральная молекула с двойным ингибированием ФНЬ-а-превращающего фермента и ММП-З.Он блокирует растворимую часть ФНО-1 и снижает синтез ММП-3. В усиленном и коллагенмодулированном артрите у животных, как и в 1-й фазе испытания, апратастат выявил эффективность и безопасность. Во 2-й фазе исследования R. Fleischmann и соавторов (2006) изучали эффективность и безопасность перорального применения апратастата в трех дозах по сравнению с плацебо у пациентов с активным РА, принимающих метотрексат в стабильных дозах. Результаты свидетельствовали о том, что при хорошей переносимости и безопасности препарат не выявил эффективности в непродолжительном исследовании 2-й фазы.

SMP-114 (дериват исоксазола) является новым препаратом базисной терапии (Hagi К., Nishikaku R, 2006). SMP-114 является соединением с антиартритической и иммуномодулирующей активностью без какой-либо активности на блокирование циклооксигеназы. Данное соединивугнетаетусиленный и коллагениндуцированный артрит с поразительным протективным влиянием при разрушении суставов. SMP-114 действует на различные аспекты патофизиологического каскада in vitro и может проявлять активность по отношению угнетения Са 2+ /кальмодулин — зависимой протеин киназы II.

 

Осложнения РА

M. A. Gonzalez - Gay (2006) отметил высокое распространение коронарогенных заболеваний сердца и высокую кардиоваскулярную смертность у пациентов с РА. Данные епидемиологических наблюдений свидетельствуют о том, что механизмы отличаются от классических факторов риска развития атеросклероза и могут играть основную роль в повышенной распространенности кардиоваскулярных событий при РА.

Эндотелиальная дисфункция, которая является первым шагом в развитии атеросклероза, также выявлена у пациентов с РА. Вредные воздействия в результате персистирующего хронического воспаления могут приводить к развитию инсулинрезистентности и дислипидемической модели у этих пациентов. При использовании высокоразрешающего ультразвука общей сонной артерии выявлено увеличение толщины интима-медиа и каротидные бляшки у пациентов с РА, при отсутствии классических факторов риска в сравнении с сопоставимым контролем. Наличие и хроническое течение воспалительного ответа измеряли уровнем СРП и подтверждало корреляцию с развитием субклинического атеросклероза у этих пациентов. Активное лечение пациентов с РА обусловливает снижение риска развития кардиоваскулярных осложнений. Применение метотрексата ассоциируется со сниженим смертности от сердечно-сосудистой патологии при РА. Непродолжительная блокада ФНО-а при помощи инфликсимаба снижала активность заболевания и уровень СРП и достоверно улучшала эндотелиапьную функцию у пациентов с РА с рефрактерным заболеванием.

Терапия инфликсимабом также улучшала липидный профиль и инсулиновую резистентность. Несмотря на улучшение эндотелиальной функции, у пациентов на фоне продолжительной терапии выявили транзиторный эффект от применения препарата, а также данные, подтверждающие прогрессирование субклинического атеросклероза у пациентов с тяжелой формой заболевания.

Статины оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее влияние. Лечение статинами приводит к улучшению DAS 28 и эндотелиаль ной функции.

Безусловно, определенную роль в развитии кардиоваскулярного заболевания при РА играет генетическая склонность. Поскольку РА ассоциируется с повышенной кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью, действовать следует через определенные воспалительные механизмы. Применение анти-ФНО-терапии может модифицировать этот риск. Цель исследования W.G. D ixon и соавторов (2006) — оценить возможности применения анти-ФНО-терапии относительно снижения риска возникновения инфаркта миокарда и цереброваскулярных катастроф по сравнению с контрольной группой пациентов, получающих традиционные БМАРП. Результаты исследования подтверждают гипотезу, что терапия анти-ФНО-агентами снижает кардиоваскупярный риск при снижении степени воспаления.

 

 

Литература

 

Atzeni F., Sarzi-Puttini P., Antivalle M. et al. (2006) Adalim-umab in severe rheumatoid arthritis after failure of two anti-TNF agents: a prospective 1-year follow-up study of 15 patients. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract AB0168.

Bang H., Luthke K., Gauliard A. et al. (2006) Mutated citrul-linated vimentin as a candidate autoantigen for diagnosis and monitoring of disease activity in rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract THU0093.

Bender N., Droll B., Wohlgemuth J. et al. (2006) Immunogenicity of adalimumab in RA patients. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract AB0170.

Bongartz T., Sutton A.J., Sweeting M.J., Buchan I., Matte-son E.L., Montori V. (2006) Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006; 295: 2275–2285.

Bykerk V.P., Kitamura C., Walji S. et al. (2006) Low proportion of remission with aggressive initial disease modifying anti rheumatic drug (DMARD) therapy in patients with early inflammatory arthritis (EIA) using DAS, SDAI and CDAI remission criteria. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0002.

Cavaleiro J., Teles J., Sousa E. et al. (2006) Sequencing of the tumor necrosis factor alpha gene promoter: a contribution for new genetic markers of rheumatoid arthritis activity and severity. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract THU0095.

Cohen S.B., Greenwald M., Dougados M. et al. (2006) Efficacy and safety of rituximab in active RA patients who experienced inadequate responses to one or more TNF inhibitors. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0179.

Courvoisier N., Dougados M., Goupille P. et al. (2006) Prognostic factors of 10-year radiographic damage in early rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7th Annual European Congress of Rheumato­logy; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract THU0101.

De Vries-Bouwstra J.K., Goekoop-Ruiterman Y.P.M., Ver-poort K.N. et al. (2006) The association of HLA class II antigens and anti-ccp antibodies with progression of joint damage is affected by early and targeted treatment of rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0114.

De Vries-Bouwstra J.K., Goekoop-Ruiterman Y.P.M., Ver-poort K.N. at al. (2006) The association of HLA class II antigens and anti-ccp antibodies with progression of joint damage is affected by early and targeted treatment of rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0114.

Dixon W.G., Watson K.D., Lunt M. et al. (2006) Rates of myo-cardial infarction (MI) and cerebrovascular accident (CVA) are reduced in patients with rheumatoid arthritis (RA) treated with anti-TNF therapy compared to those treated with traditional DMARDs: result from the BSR biologics register. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0181.

Durez P., Malghem J., Toukap A.N. et al. (2006) A prospective 1-year randomized comparative clinical and MRI study of the effects of meth-otrexate (MTX) alone or in combination with infliximab (IFX) or intravenous (IV) pulse methylprednisolone (MP) in early rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0003.

Emery P., Genovese M.C., Kavanaugh A.F. et al. (2006) Adalimumab plus methotrexate results in less frequent and less severe radiographic progression than methotrexate alone at all levels of clinical response in early rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0013.

Fleischman R., Genovese M., Keystone E.M. et al. (2006) Lack of efficacy with 3 oral dose levels of TMI-005 (apratastat), in subjects with active rheumatoid arthritis on a back ground of methotrexate- a phase 2 double-blind, placebo-controlled, parallel, randomized study. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract FRI0172.

Gomez A., Vinas O., Ercilla G. et al. (2006) Can anti-CCP antibod­ies distinguish subsets among rheumatoid arthritis patients? Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract AB 0123.

Gonzales-Gay M.A. Rheumatoid arthritis in accelerated athe­rosclerosis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Nether­lands. Abstract SP0063.

Gourraud P.A., Boyer J., Barnetche T. et al. (2006) Classification of hla-drb1 alleles differentiates predisposing and protective alleles for structural severity and anti-citrullinated peptide antibodies in rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract FRI0016.

Hagi K., Nishikaku F. (2006) Fibroblast survival in reduced by SMP-114: its mode of action. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract FRI0175.

Hammer H.B., Syversen S., Odegard S. et al. (2006) Calprotectin (a major leukocyte protein) in plasma predicts 10-year radiographic progres­sion in patients with rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract THU0112.

Huizinga T.W.J., McKay J., Chwalkinska-Sadowska H. et al.

(2006) Distinct genetic and environmental risk factors, distinct disease outcome and distinct response to anti-b cell therapy belimumab indicate that anti-CCP positive RA is a distinct disease entity. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract THU0113.

Kaine J., Kivitz A., Birbara C., Luo A.Y. (2006) Effect of adalimumab (humira[R]) on response to influenza virus and pneumococcal vaccines in patients with rheumatoid arthritis (RA). Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract FRI0064.

Karateev D.E., Luchikhina E.L., Nasonov E.L. (2006) High frequency of clinical remission in patients with early rheumatoid arthritis treated with leflunomide. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract FRI0179.

Katz P., Yelin E.H., Rush S. et al. (2006) Ability of measures of function and inflammation to predict long-term patient-reported disease impact and disability in RA. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract AB0124.

Kay J., Matteson E.L., Dasgupta B. et al. (2006) DAS28 response in patients with active rheumatoid arthritis who received golimumab and metho-trexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract FRI0124.

Kvien Tore K. (2006) The «Dynamic Evolution» of the EULAR Congress Programme. EULAR Congress News, 21–24 June 2006, Amsterdam RAI: 1,4.

Meyer O.C., De Bandt M., Berthelot J. et al. (2006) Clinical practice format for choosing of second-line disease-modifying anti-rheu­matic drug in early rheumatoid arthritis after failure of 6 month' first-line DMARD therapy. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract FRI0187.

Moreland L.W., Combe B., Stainfeld S.D. et al. (2006) An inte­grated safety analysis of abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis (RA) across patient types and background therapies. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0183.

Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. (2006) Efficacy and safety of tocilizumab in monotherapy, an anti-IL6 receptor monoclonal antibody, in patients with active rheumatoid arthritis: results from a 24 week double-blind phase III study. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0020.

Pachot A., Marotte H., Cazalis M. et al. (2006) Functional genomics for rheumatoid arthritis diagnostics and prognostics issues: a replication study on previously identified MRNA markers. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract AB0010

Rojas J., Visvanathan S., Weisman M. et al. (2006) Open, randomi­zed study of rheumatoid arthritis patients who switched from etanercept to infliximab compared with those who remained on etanercept changes in serum inflammatory, bone, and cartilage markers correlated with efficacy. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatolo­gy; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract SAT0046.

Schreiber S., Khaliq-Kareemi M., Lawrence I. et al. (2006) Certolizumab pegol, a pegilated fab' fragment of a humanized anti-TNF monoclonal antibody, is safe and effective in the maintenance of response and remission following induction in active Crohn's disease: a phase III study (PRECISE2). Program and abstracts of EULAR 2006: 7th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract SAT0168.

Sigurdsson S., Padyukov L., Liljedahl U. at al. (2006) Polymor­phisms in the interferon regulatory factor 5 gene are associated with anti-cy­clic citrullinated peptide antibody negative rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract FRI0039.

Skapenko A., Prots I., Wendler J. et al. (2006) The IL4r single nucleotide polymorphism i50v ia associated with rapidly erosive rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract THU0133.

Symmons D.P.M. (2006) Diagnosis and early follow-up of RA. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract SP0054.

Syversen S.W., Odegard S., Gaarder P. et al. (2006) Prediction of 10-year radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis (RA): the combined contribution of anti-CCP, rheumatoid factor and acute phase reactants. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 0P0184.

Taylor M., Trueman P., Conway P. et al. (2006) Economic benefits of etanercept for achieving clinical and radiographic remission in patients with rheumatoid arthritis: an analysis using tempo data. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract SAT0182.

Van der Bijl A.E., Van der Kooij S.M., Goekoop-Ruiterman Y.P. et al. (2006) Persistent good clinical response after tapering and dis­continuation of initial infliximab therapy in patients with early rheumatoid arthritis: 3-year results from the best trial. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0180.

Van Dogen H., Van Aken J., Lard L.R. et al. (2006) Probable rheumatoid arthritis methotrexate versus placebo therapy (prompt)-study: indications for a window of opportunity in the treatment of patients with un-differentiated arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0001.

Vander Cruyssen B., Van Looy S., Wijns B. et al. (2006) Evalu­ation of the DAS28 at week 14 or week 22 correlates best with long term attrition to infliximab therapy in rheumatoid arthritis patients. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract OP0197.

Voulgary P.V., Venetsanopoulou A.I., Alamanos Y. et al. (2006) Maintance of clinical efficacy of infliximab treatment, over a 5-year period in patients with rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21–24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract AB0176.

Wessels J.A.M., Kooloos W.M., De Jonge R. et al. ( 2006) Genetic variants in adenosine pathway for methotrexate treatment outcome in recent onset rheumatoid arthritis. Program and abstracts of EULAR 2006: 7 th Annual European Congress of Rheumatology; June 21-24, 2006; Amsterdam, The Netherlands. Abstract FRI0207.