Сучасний стан проблеми ефективності лікування анкілозуючого спондилоартриту (хвороби Бехтєрєва)

Українська Ревматологічна школа, 1-3 березня 2007

Головач І.Ю., д.мед.н., професор
Клінічна лікарня «Феофанія» ДУС, м. Київ.

Анкілозуючий спондилоартрит (АС) або хвороба Бехтєрєва є основною нозологічною формою серонегативних спондилоартритів. Це ревматичне захворювання невідомою етіології, що характеризується обов'язковим ураженням ілеосакральних з'єднань (двобічний сакроілеїт) і хребта (спондиліт). Окрім того, у багатьох пацієнтів зустрічаються в різних поєднаннях ентезити, периферичні артриті, ураження очей (увеїти), серця і аорти (міокардити і аортити), нирок (IgA -нефропатія) тощо. Незважаючи на тривалорічне вивчення цього захворювання, етіологія і патогенез до сьогодення залишається нез ' ясованим. До цього часу остаточно не встановлено, які структури хребта уражаються першочергово і які процеси зумовлюють його стрімке анкілозування. Відомо, що схильність до розвитку АС пов'язана із наявністю антигену головного комплексу гістосумісності HLA - B 27, що розташований на короткому плечі 6р хромосоми. HLA-B27 виявляється не менш як у 90% хворих на АС, проте його патогенетична роль не розшифрована.

Можливо, саме із цим пов ' язаний факт, що патогенетична і симптоматична терапія АС серед усіх інших ревматичних недуг розроблена недостатньо. Лише в останні роки у зв'язку із появого нового класу лікарських препаратів – біологічних агентів – антитіл до головних прозапальних цитокінів – спостерігається значний прорив у лікуванні АС та групи серонегативних спондилоартритів загалом.

Патоморфологія АС має істотні відмінності від патоморфорлогії ревматоїдного артриту (РА), що, ймовірно, і визначає особливості відповіді на медикаментозну терапію. Патоморфологічною основою АС є запальна ентезопатія, запалення власне кісткової тканини (остеїт), а також синовіт. Внаслідок хронічного запалення малорухомих суглобів виникає хондроїдна метаплазія, наступна осифікація і анкілоз.

Лікування АС визначається клінічною формою захворювання, ступенем активності запального процесу, наявністю і вираженістю системних проявів, функціональною здатністю суглобів і хребта. Незважаючи на велике значення фізичних методів лікування і широкий діапазон реабілітаційних заходів, спрямованих на профілактику деформації хребта і обмеження його рухомості, а такою на корекцію тих змін, що розвинулися, медикаментозна терапія у таких хворих має першочергове значення. Препарати, що використовуються в лікуванні АС, представлені в табл.1.

Таблиця 1. Медикаментозна терапія анкілозуючого спондилоартриту.

І. СИМПТОМ-МОДИФІКУЮЧА ТЕРАПІЯ:

•  Нестероїдні протизапальні препарати (фенилбутазон, індометацин, диклофенак (вольтарен), селективні інгібітори ЦОГ-2;

•  Міорелаксанти;

•  Глюкокортикостероїди (локальна і системна терапія);

•  Аналгетики.

ІІ. ХВОРОБО-МОДИФІКУЮЧА ТЕРАПІЯ:

•  Сульфасалазин;

•  Метотрексат;

•  Лефлунамід;

•  Бісфосфонати (памідронат).

ІІІ. ПРЕПАРАТИ БІОЛОГІЧНОЇ ДІЇ:

•  Інгібітори фактору некрозу пухлин α і його розчинного рецептора (інфліксимаб, етанерцепт);

•  Інгібітор розчинного рецептора інтерлейкіну-1.

 

Етіотропна терапія при АС не проводиться. Роль ентерогенної інфекції (Klebsiella pneumoniae і Escherichia coli) як тригерної інфекції залишається дискутабельною, а призначення антибіотиків на будь-якому етапі розвитку АС, включаючи дебют захворювання, не дає додатніх результатів. Основою лікування є використання різних протизапальних середників. Застосування такої терапії спрямовано як на пригнічення запального процесу у хребті і периферичних суглобах, так і на сповільнення темпів прогресування недуги, що сприяє вторинній профілактиці необоротних змін в опорно-руховому апараті.

Загальною ознакою всіх серонегативних спондилоартритів є виразна відповідь на терапію нестероїдними протизапальними препаратами (НСПЗП). Тому вони є медикаментами першої лінії і облігатним компонентом комбінованої терапії АС. Найефективнішим нестероїдним протизапальним засобом є фенилбутазон, що введений у клінічну практику в 1949 році і задля якого вперше був застосований термін «нестероїдний протизапальний препарат». Він володіє високою терапевтичною активністю у плану контролювання основних симптомів АС - болю, припухлості суглобів і ригідності. Протизапальна дія фенилбутазона найбільш яскраво спостерігається при цьому захворюванні, що дозволяє міркувати про певні особливості запалення у хворих на АС. А також тривалий час тест із фенилбутазоном був доказовим у постановці діагнозу АС. Проте через численні побічні ефекти, властиві даному препарату, його нераціональне застосування фенилбутазон був заборонений до застосування у клінічній практиці. Також яскравий клінічний ефект при АС мають похідні індолоцтової кислоти – індометацин і метиндол, а також вольтарен. При можливому порівнянні цих препаратів за протизапальною активністю, вольтарен значно переважає фенилбутазон і індометацин за безпечністю.

За наявності виразної ригідності використовують міореляксанти (мідокалм, сирдалуд тощо). Ранкова скутість, ригідність і обмеження рухомості є другим найбільш значущим симптомом АС. Тривала і виразна ригідність є проявами високої активності запального процесу, причім віддзеркалюють її більшою мірою, ніж лабораторні тести. У хворих на АС спостерігається рефлекторне напруження м'язів, що ще більшою мірою обмежує рухомість хребта і суглобів. У цих випадках застосування міореляксантів збільшує амплутуду рухів, знімає болючий рефлекторний спазм.

До симптом-модифікуючої терапії також відносять застосування глюкокортикїдів (ГК). Гормональна терапія має певні особливості використання при серонегативних спондилоартриах. Це знаходить своє відображення в більш високій дієвості локальної терапії, аніж системної. Слід також відзначити їх більш чіткий вплив на запальний процес периферичних суглобів, ніж вісьовий скелет. Клінічний досвід дозволяє стверджувати, що системна ГК терапія при АС є менш ефективною, порівняно, наприклад, з РА. Системне призначення ГК обгрунтовано у хворих з яскраво вираженими ексудативними проявами в суглобах, поліартриті, впертому кокситі, тривалій персистенції високих показників госрофазових білків, максимальній активності запального процесу, а також при множинних системних проявах.

Першочергове значення симптом-модифікуючої терапії при АС підкреслюється ще й тією обставиною, що ефективність препаратів базисної дії при цій недузі невелика, як, наприклад, при РА. Окрім того, спектр препаратів, здатних сповільнити прогресування АС, доволі обмежений. Як хворобо-модифікуючі препарати використовують найчастіше сульфосалазин, метотрексат і луфлуномід. Сульфасалазин сприяє відчутному зниженню запальної реакції у периферичних суглобах, але не в хребті, а також у пацієнтів з незначною тривалістю хвороби. Більш ефективним є метотрексат, який стали використовувати у хворих із АС з торпідністю до НСПЗП і сульфасалазину. Його використовують як в монотерапії, так і в поєднанні з сульфосалазином. У літературі представлені лише поодинокі роботи щодо вивчення дієвості метотрексату при АС, при цьому проводилися, головним чином, відкриті дослідження. Призначення даного препарату хворим із рефрактерним до НСПЗП АС упродовж 1 року у дозі 12,5 мг/тиждень призвело до зменшення болів у суглобах і їх припухлості, зниженню ШОЕ на 25% і зниженню добової потреби в НСПЗП на 50%. Однак, справжнє місце метотрексату в комплексній терапії АС поки не визначено; необхідним є проведення контрольованих досліджень для уточнення конкретних показів для терапії імуносупресором, визначення оптимальних доз і можливості впливу не тільки на артрит, але й на спондиліт і ентезит.

Справжнім проривом в лікуванні АС, безсумнівно, стало застосування біологічних агентів – протизапальних препаратів ХХІ століття. Дослідження останніх років розширили існуючі уявлення про патогенез АС з позицій дисбалансу про- і протизапальних цитокінів, в якому фактор некрозу пухлин α (ФНПα) займає провідне місце. На відміну від традиційних базисних засобів, яким властиві неспецифічні протизапальні і/або імуносупресорні ефекти, біологічні агенти здійснюють більш селективний (і більш потужний) гальмуючий вплив на синтез прозапальних медіаторів запалення.

Поява високоефективної терапії – інгібіторів ФНПα – одночасно призвело до різкого зростання цікавості до самого захворювання. Були вдосконалені і заново розроблені підходи до оцінки активності захворювання (індекс активності BASDAI), функціональних порушень (індекс BASFI), порушень рухів у хребті (метрологічний індекс – BASMI), рентгенологічного прогресування (індекс BASRI). Розпочата актуальна робота по створенню нових критеріїв діагнозу раннього АС.

Більш як 5-річний досвід застосування інгібіторів ФНПα у хворих на АС продемонстрував, що ці препарати є високоефективними, добре переносяться пацієнтами і є незамінимими при стійко вираженій активності недуги, що не знижується за допомогою традиційної терапії. Сьогодні на Україні зареєстрований лише один препарат з групи інгібіторів ФНПα – інфліксимаб (ремікейд – фармацевтична компанія Шеринг–Плау), що має найбільш широкий досвід використання в ревматології. Суголосно рекомендаціям групи ASAS анти-ФНПα-терапію слід проводити хворим на АС з рефрактерністю мінімум до двох НСПЗП, недостатньою відповіддю на локальну стероїдну терапію і хворим з периферичною формою захворювання, в яких лікування сульфасалазином виявилося неефективним.

Численні рандомізовані, плацебо-контрольовані дослідження щодо вивчення ефективності інфліксимаба при АС довели його більшу дієвість при хворбі Бехтєрєва, ніж при РА. Причім, інгібітори ФНПα при АС можна використовувати як монотерапію, без супутнього призначення метотрексату, як це рекомендується при РА. У серії робіт J. Braun переконливо продемонстровано, що вже на наступний день після введення інфліксимабу у дозі 5 мг/кг спостерігається істотне зменшення ранкової скутості, болів у суглобах і хребті, впритул до їх повного припинення. У 53% хворих на 12-ому тижні лікуванні спостерігалося зниження сумарного індексу активності АС – BASDAI на 53% (порівняно з 9% у групі плацебо). До 48 тижня половина хворих відповідала 50% зниженню критеріїв ASAS, що було розцінено як індукція ремісії захворювання.

Результати відкритих досліджень засвідчують про здатність інфліксимабу пригнічувати різні прояви спондилоартропатій: ураження зв'язок (ентезити), очей (передній увеїт), ураження шкіри при синдромі SAPHO. Попередні результати підтверджують ефективність локального введення інфліксимаба у сакроілеальне з'єднання. Не випадково, що саме АС став другим (після РА) офіційним показом до застосуваання інфліксимабу в ревматології.

Поява нових дієвих препаратів з групи біологічних агентів дозволила значно розширити арсенал медикаментозних засобів при АС, а також дала шанс численним хворим на видужання.