Инфликсимаб в лечении анкилозирующего спондилита

А.Г. Бочкова
Лаборатория серонегативных спондилоартритов и остеоартроза (руководитель д.м.н. Н.В.Бунчук)
Москва, ГУ Институт ревматологии РАМН (директор член-корр. РАМН Е.Л.Насонов)

Контролируемые исследования при анкилозирующем спондилите (АС), сульфасалазина, метотрексата, а, по предварительным данным, и лефлуномида не выявили безусловного превосходства над плацебо при аксиальной форме заболевания. Эти препараты недостаточно «надежны» и в случае поражения при АС периферических суставов. 1,2 У большинства больных АС основную роль в лечении продолжают играть (наряду с физическими упражнениями, физиотерапией и образованием пациентов) нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Поэтому появление первых сообщений об эффективности нового класса препаратов, ингибиторов фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа), при ревматоидном артрите было встречено с большим воодушевлением, и вскоре эти «биологически» препараты стали испытываться и у больных АС. В данном обзоре приводятся сведения только об одном из этих препаратов – инфликсимабе.

Эффективность. Результаты первого пробного исследования инфликсимаба при АС были опубликованы Van den Bosch и соавторами в 2000 году. 3 В это исследование были включены больные не только АС (n =10), но и другими серонегативными спондилоартропатиями (n =11). Препарат применялся трижды, в дозе 5 мг/кг с интервалами 2 и 6 недель после первой инфузии. Было отмечено быстрое и значительное улучшение всех применявшихся клинических показателей (боль и скованность в позвоночнике, суставах, число воспаленных суставов, функциональное состояние, глобальная оценка активности и эффекта) и лабораторных параметров воспаления. Достоверное улучшение показателей (по сравнению с исходными значениями) наблюдалось уже после первой инфузии инфликсимаба и сохранялось на протяжении всего срока наблюдения (3 месяца).

В последующем эффективность инфликсимаба при АС была убедительно продемонстрирована в многочисленных открытых 4,5,7,9,10,12,13,14 и отдельных плацебо-контролируемых 6,8,11,29 исследованиях.

В большинстве исследований при АС инфликсимаб применялся в виде монотерапии, так как эффективность метотрексата, обычно рекомендуемого в сочетании с инфликсимабом при ревматоидном артрите, в лечении АС сомнительна. 1 Добавление метотрексата не позволяло увеличивать интервалы между инфузиями инфликсимаба и не предотвращало обострений АС после отмены инфликсимаба. 29 Инфликсимаб при АС использовался в дозах от 3 до 10 мг/кг, но в большинстве исследований – 5 мг/кг. Сначала традиционно использовался «нагрузочный» режим (три инфузии с интервалами 2 и 4 недели), а затем инфликсимаб применялся каждые 8 недель. Сравнительного изучения различных доз инфликсимаба не проводилось, но в канадском исследовании было показано, что результаты применения препарата в дозе 3 мг/кг сопоставимы с данными, полученными в исследованиях с использованием большей разовой дозы (5 мг/кг). 12 Попытка увеличить интервалы между инфузиями инфликсимаба до 14 недель при использовании дозы, превышавшей 5 мг/кг, положительных результатов не принесла, у всех пациентов развивалось обострение. 5 Суммарные результаты некоторых исследований представлены в таблице.

Самое продолжительное исследование инфликсимаба у больных АС (в течение 3 лет) проведено в Германии. На первом этапе препарат в дозе 5 мг/кг применялся рандомизированно, двойным слепым методом, и сравнивался с плацебо. В исследование было включено 70 пациентов с активным АС: индекс активности болезни (BASDAI) и боль в позвоночнике (по визуальной аналоговой шкале, ВАШ) составляли ≥40 мм. Основным критерием улучшения считалось 50%-ое улучшение BASDAI. Через 12 недель, после трех инфузий инфликсимаба этот результат был достигнут у 53% пациентов и лишь у 9% пациентов, получавших плацебо. Частичная ремиссия наблюдалась (у 20% пациентов) только в случае применения инфликсимаба. 56 пациентов, получавших инфликсимаб, и только 9% пациентов контрольной группы смогли отказаться от приема НПВП. 11 Инфликсимаб был неэффективен только у одного пациента. Отменить препарат вследствие серьезных нежелательных реакций пришлось у 3 больных.

После окончания плацебо-контролируемого этапа исследования применение инфликсимаба было продолжено (а у пациентов, получавших плацебо, начато) с интервалами 6 недель. 12 Продолжили лечение в общей сложности 65 пациентов. Через год 50%-ое снижение активности АС (по BASDAI) наблюдалось у 50% больных, среди них частичная ремиссия развилась у 21% пациентов. Обращено внимание на значительное улучшение подвижности позвоночника и функционального состояния больных, несмотря на многолетний анамнез АС и выраженные рентгенологические изменения позвоночного столба. Инфликсимаб оказался неэффективен у 1 пациента, и был отменен вследствие плохой переносимости у 6 больных.

К концу 2 года лечения 50%-ое улучшение BASDAI сохранялось у 58% больных (среди них частичная ремиссия отмечалась у одной четверти больных), а к концу 3 года, соответственно, у 61% и 26% больных. На протяжении 2 и 3 года лечения инфликсимаб был отменен вследствие неэффективности у 1 пациента, а из-за плохой переносимости – у 3 больных. 15

Для того, чтобы определить, как долго может сохраняться эффект лечения после прекращения поддерживающей терапии инфликсимабом, через 3 года препарат отменялся. Показано, что у всех больных наступало обострение АС, в среднем через 13,4 недель (через 6,7 – 18,7 недели). Возобновление инфузий инфликсимаба приводило к восстановлению эффекта также во всех случаях. 14

Таким образом, результаты этого исследования показали, что инфликсимаб высокоэффективен при активном АС и превосходит плацебо по всем клиническим показателям, применявшимся для оценки состояния больных. Эффект развивается быстро, у многих пациентов уже после первой инфузии, и может несколько нарастать после второй и, реже, после третьей инфузии. Суммарная частота достижения положительного результата лечения составляла в данном исследовании около 80%. Значительная степень выраженности эффекта (улучшение BASDAI или положительная динамика, судя по критериям ASAS, составляющие, по крайней мере, 50%) наблюдалась у 50-60% пациентов, а частичная ремиссия (сохранение клинических проявлений, выраженность которых не превышает 20% от исходных)– у 20-25% пациентов. Однако исчезновения всех жалоб, то есть, полной ремиссии не наблюдалось (следует заметить, что в данное исследование включались пациенты, длительность АС у которых составляла в среднем около16 лет). Результат, достигнутый после первых двух-трех инфузий инфликсимаба, в дальнейшем, как правило, сохраняется, но только при условии продолжения терапии. Прекращение лечения довольно быстро (в среднем, через 6-8 недель) приводит к постепенному обострению АС и возвращению больных к исходному состоянию. Возобновление инфликсимаба обычно вновь приводит к положительному результату. Необходимо заметить, что в настоящее время пока нет ясности о целесообразности повторного применения инфликсимаба в тех случаях, когда предыдущее эффективное лечение этим препаратом было прекращено (например, по экономическим причинам) на долгий срок (6 и более месяцев). В инструкциях по применению инфликсимаба указывается на более частое развитие в таких случаях инфузионных (анафилактических) реакций, правда, наблюдавшихся у пациентов с болезнью Крона, и, в связи с этим, не рекомендуется возобновление лечения после длительного перерыва. Подобного опыта применения инфликсимаба у больных ревма,оидным артритом и АС, насколько нам известно, не имеется.

По мнению некоторых авторов, факторами, предопределяющими более высокий эффект терапии инфликсимабом при АС, являются молодой возраст пациентов, небольшая длительность болезни, высокая активность (BASDAI), небольшие функциональные нарушения (BASFI) и высокий уровень С-реактивного белка. 16 Напротив, у пациентов с нормальными величинами СОЭ, а также при отсутствии HLA B 27 отмечался менее выраженный эффект инфликсимаба. Последнее некоторыми авторами предположительно связывается с низкой продукцией ФНО-альфа и интерферона-гамма Т-лимфоцитами HLA B 27-негативных пациентов. 25,26

Гистологический анализ синовиальной ткани воспаленных периферических суставов у больных АС, получавших инфликсимаб, показал уменьшение толщины синовии и выраженности клеточной инфильтрации после 3-х инфузий, 20 а также тенденцию к восстановлению нормальной структуры синовиальной мембраны. 18

В связи с высокой эффективностью инфликсимаба обсуждается вопрос о возможности его положительного влияния на течение АС (болезнь-модифицирующее действие). О такой способности инфликсимаба стали говорить после обнаружения положительной динамики изменений позвоночника, выявляемых с помощью магнитно-резонансной томографии 20, а также сцинтиграфии. 19 Однако пока достоверного замедления прогрессирования рентгенологических изменений позвоночника (что, по аналогии с ревматоидным артритом, считается основным доказательством болезнь-модифицирующего действия лечения) у больных, получавших инфликсимаб в течение 2 лет, выявить не удалось. 19 Не исключено, что для этого требуются более длительные исследования, так как спонтанная динамика рентгенологических изменений в позвоночном столбе при АС развивается медленно и ее труднее оценивать, чем при ревматоидном артрите.

Еще большая эффективность инфликсимаба выявлена при лечении 50 пациентов с аксиальной формой активного АС в течение 6 месяцев. 7 У всех больных исходно отмечался BASDAI ≥30 мм и повышение С-реактивного белка. Частичная ремиссия через 6 месяцев отмечена у 70%, 20%-ое улучшение глобальной оценки пациентами самочувствия – у 98%, а 20%-ое улучшение по ASAS - у 94% больных.

На фоне лечения инфликсимабом отмечено снижение потери трудоспособности и улучшение способности к трудовой деятельности 22.

Небольшой опыт применения инфликсимаба при АС имеется в Институте ревматологии РАМН. В 2004 году было опубликовано первое сообщение о результатах терапии 5 больных, а в 2005 г. на ІV Российском съезде ревматологов (Казань) приведены данные о лечении инфликсимабом 15 больных АС. Результаты отечественного опыта, в целом, аналогичны международным данным. 23,24

 

Безопасность и переносимость инфликсимаба при АС. Нежелательные явления (НЯ) в период применения инфликсимаба при АС отмечались в отдельных исследованиях у 90%, 13 82% 10 и 80% 9 пациентов. Наиболее частыми были острые респираторные инфекции верхних дыхательных путей (17%), насморк (13%), ринит (7,4%), фарингит 10,4%) и простой герпес (12%). Выраженность большинства этих НЯ расценивалась как небольшая или умеренная. В двух РКИ показано, что частота инфекций верхних дыхательных путей у пациентов, получавших инфликсимаб или плацебо, была примерно одинаковой: в голландском исследовании, соответствующие цифры составляли 14,7% и 13,9%, 8 а в исследовании, проведенном в Германии, инфекции встречались при использовании плацебо на 16% чаще (недостоверно, р = 0,22), чем у пациентов, получавших инфликсимаб. 11

Наибольшее опасение вызывают серьезные инфекции, в том числе туберкулез. Некоторое время тому назад, в 2001 году, были опубликованы данные о 70 случаях туберкулеза, развившегося у пациентов с различными заболеваниями, получавшими инфликсимаб. Подсчитано, в частности, что относительный риск развития туберкулеза у пациентов с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, составлял 19,9 (по сравнению с пациентами, не получавшими этот препарат). 30 После того, как были усилены меры предосторожности при назначении инфликсимаба и обследование на туберкулез (рентгенография легких и туберкулиновая проба) стало обязательным условием перед началом лечения, частота развития туберкулеза во время терапии инфликсимабом резко сократилась. 31 В исследованиях инфликсимаба при АС эти рекомендации были учтены, чем, видимо, и объясняется редкость сообщений о развитии туберкулеза. 11

Частота инфузионных реакций у больных АС при использовании инфликсимаба составляла 11%, тогда как при использовании плацебо 9,3%. 8 Тем не менее, аллергические и анафилактические реакции во время инфузий инфликсимаба могут быть серьезными, требовать проведения интенсивной терапии и вынуждать прекращать лечение.

Появление различных аутоантител, включая антинуклеарные антитела, во время применения инфликсимаба наблюдается часто. В исследовании ATTRACT при ревматоидном артрите антинуклеарные антитела были обнаружены у 60% пациентов, 15 а в исследовании А SSERT при АС - у 40,7% пациентов. 8 Клиническое значение этих наблюдений точно не известно. В исследовании инфликсимаба, проводившемся в Германии, в связи с развитием клинических проявлений, которые связывались с появлением антинуклеарных антител, лечение было прекращено у 4 пациентов (в одном случае установлен диагноз люпус-дерматита, в трех – артрита, ассоциированного с антинуклеарными антителами). 12

Одним из относительно частых осложнений терапии инфликсимабом при АС (у 10-13% пациентов) является повышение уровня трансаминаз, которое иногда требует отмены препарата. 8,12

Частота развития цитопений у больных АС, получающих инфликсимаб, по-видимому, невелика. В опубликованных исследованиях сообщалось только об одном случае развития лейкопении после 3-ей инфузии препарата (лейкоциты снизились до 2600 в 1 мкл); лечение было прекращено. 11

В целом, серьезные нежелательные реакции у больных АС, получавших инфликсимаб, развиваются нечасто. Некоторые сведения о них приведены в таблице. По данным исследования, проведенного в Германии, переносимость инфликсимаба при АС в течение 2 лет была лучше, чем при ревматоидном артрите за тот же период времени; прекращать лечения из-за нежелательных явлений приходилось в 2 раза реже (у 8% пациентов при АС и у 17% пациентов при ревматоидном артрите). 15

О развитии демиелинизирующих заболеваний, а также сердечной недостаточности (при использовании высоких доз) у пациентов АС во время лечения инфликсимабом не сообщалось.

Данные о долгосрочной безопасности инфликсимаба при АС пока не сообщались. В самом длительном из опубликованных исследований при АС (3 года) развития опухолей не наблюдалось.

Показания к применению инфликсимаба при АС. Международной рабочей группой по изучению анкилозирующего спондилита (ASAS) в 2003 г. предложены рекомендации в отношении применения инфликсимаба (и других ингибиторов ФНО-альфа) при АС. Они состоят из показаний, противопоказаний, методов оценки состояния больных и результатов терапии. 27

Показания :

•  Достоверный диагноз АС (модифицированные Нью-Йоркские критерии от 1984 г); 32
•  Сохранение активной фазы заболевания на протяжении не менее 4 последних недель (BASDAI ³ 40 мм) и мнение эксперта* о необходимости назначения ингибиторов ТНФ-альфа;
•  Неэффективность предшествующей терапии
•  У всех пациентов должны быть оценены результаты адекватного применения не менее двух 2 НПВП. Применение НПВП считается адекватным:
•  в течение не менее 3 предшествующих месяцев при использовании максимальной рекомендуемой или переносимой дозы (если только эти препараты не противопоказаны или плохо переносятся);
•  в течение менее 3 месяцев, в случае прекращения терапии вследствие непереносимости, токсичности или возникновения противопоказаний.
•  У пациентов с артритом периферических суставов должно быть проведено адекватное лечение сульфасалазином (применение в суточной дозе 3 г в течение не менее 4 месяцев) и НПВП;
•  У пациентов с энтезитами должно быть проведено (при отсутствии противопоказаний) адекватное локальное лечение кортикостероидами (не менее 2 инъекций);

Противопоказания :

•  Беременность, период кормления грудью (во время терапии должна применяться эффективная контрацепция)
•  Активные инфекции; к числу факторов высокого риска относятся:
•  хронические язвы нижних конечностей
•  туберкулез в анамнезе
•  септический артрит, перенесенный в течение последних 12 месяцев
•  септическое поражение эндопротеза сустава в течение последних 12 месяцев (или в течение любого времени, если протез сустава не был удален)
•  персистирующие или рецидивирующие инфекции органов дыхания
•  постоянный мочевой катетер
•  Системная красная волчанка или рассеянный склероз в анамнезе
•  Злокачественные опухоли или предопухолевые заболевания, за исключением базально-клеточной карциномы или опухолей, выявленных более чем 10 лет тому назад и успешно леченных (когда высока вероятность излечения).

Оценка состояния пациента

•  Функциональное состояние (BASFI или функциональный индекс Doug a dos)
•  Ночная боль в позвоночнике (по ВАШ за последнюю неделю) и боль в позвоночнике в течение суток (по ВАШ за последнюю неделю)
•  Движения в позвоночнике (экскурсия грудной клетки, модифицированный тест Шобера, расстояние стена-затылок и боковое сгибание в поясничном отделе)
•  Глобальная оценка пациентом самочувствия (по ВАШ за последнюю неделю)
•  Утренняя скованность в позвоночнике (длительность за последнюю неделю)
•  Число воспаленных суставов (общее число оцениваемых суставов составляет 44) и измененных энтезисов
•  Показатели острого воспаления (СОЭ или С-реактивный белок)
•  Слабость (по ВАШ)
•  BASDAI.

Оценка эффекта лечения:

•  BASDAI: относительное изменение на 50% или абсолютное изменение на 20 мм, а также мнение эксперта о целесообразности продолжения лечения
•  Эффект оценивается между 6 и 12 неделей от начала лечения.

Эксперты A SAS рекомендуют применять для оценки результатов лечения, помимо индекса активности АС, BASDAI, также набор критериев, известных как критерии ASAS. Для оценки эффекта в соответствии с критериями ASAS подсчитывается динамика 4 показателей: BASFI, боли (по ВАШ), глобальной оценки самочувствия пациентов (по ВАШ) и длительности утренней скованности (по ВАШ, максимальной значение 2 часа). Приемлемым, с точки зрения успеха терапии инфликсимабом, считается 50%-ый уровень улучшения по ASAS: улучшение не менее чем на 50% трех из четырех указанных показателей (и абсолютное улучшение каждого из них не менее чем на 20 мм) при отсутствии ухудшения оставшегося показателя. У больных АС с поражением периферических суставов принимается во внимание также динамика артрита (боль в суставах, число болезненных и воспаленных суставов).

Считается, что максимальный эффект инфликсимаба при АС реализуется после второй, реже после третьей инфузии, и дальше не нарастает. То есть, итог терапии этим препаратом может быть подведен через 6-12 недель. Если к этому времени существенное улучшение не развивается, лечение обычно прекращают. При достижении 50%-го улучшения BASDAI и/или по критериям ASAS терапию продолжают, определяя в дальнейшем оптимальные интервалы между инфузиями (в среднем 6-8 недель).

Результаты применения инфликсимаба у больных АС можно считать крупным достижением в терапии этого заболевания. Достижение лечебного эффекта и безопасность лечения требуют обязательного использования унифицированных критериев оценки состояния больных и должного обследования. Хотя пятилетний опыт применения инфликсимаба при АС свидетельствует об отсутствии неблагоприятных последствий блокады фактора некроза опухолей-альфа при этом заболевании (в первую очередь, развития лимфом и гематологических опухолей), но все же, для подведения окончательных итогов в этом отношении прошло еще слишком мало времени.

 

Литература

•  Chen J, Lui C. Methotrexate for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3): CD004524
•  Chen J, Lui C. Sulfasalasin for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev 2005;Apr 18;(2): CD004800
•  van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D et al. Effects of loading dose regimen of three infusions of chimeric antibody to tumor necrosis factor α (infliximab) in spondyloarthropathy: an open pilot study. Ann Rheum Dis 2000;59:428-33.
•  Brandt J, Haibel H, Cornely D, Golder W, Gonzalez J, Reddig J, et al. Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the antitumor necrosis factor alpha monoclonal antibody infliximab. Arthritis Rheum 2000; 43: 1346-52.
•  van der Bosch F, Kruthof E, Baeten D, et al. Safety and efficacy of a retreatment regimen of 10mg/kg infliximab every 14 weeks in patients with active spondyloarthropathy. Arthritis Rheum 2002; 46 (9 Suppl): S430.
•  van der Bosch F, Kruthof E, Baeten D, et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha (infliximab) versus placebo in active spondyloartghropathy. Arthritis Rheum 2002; 46: 755-765.
•  Breban M, Vignon E, Claudepierre P, Devauchelle V, Wendling D, Lespessailles E, et al. Efficacy of infliximab in refractory ankylosing spondylitis: results of a six-month open-label study. Rheumatology (Oxford) 2002;41:1280-5.
•  van der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, et al. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondilitis. Results of a randomized, placebo controlled trial (ASSERT). Arthritis Rhum 2005; 52: 582-591.
•  Temekonidis TI, Alamanos Y, Nikas SN, Bougias DV, Georgiadis AN, Voulgari PV, et al. Infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis: an open label 12 month study. Ann Rheum Dis 2003; 62(12):1218-20.
•  Maksymowych W, Jhangri G, Lambert R et al. Infliximab in ankylosing spondylitis: a prospective observational inception cohort analysis of efficacy and safety. J Rheumatol 2002; 29: 959-965
•  Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359:1187-93.
•  Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondilitis: an open, observational, extension study of a three-month, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2003; 48: 2224 - 2233.
•  Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Two year maintenance of efficacy and safety on infliximab in the treatment of ankylosing spondilitis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 229-234.
•  Baraliakos X, Brandt J, Listing J, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Clinical response to long-term therapy with infliximab in patients with ankylosing spondylitis–results after 3 years [abstract]. Presented at: Annual European Congress of Rheumatology; Berlin Germany ; June 9-12, 2004. Abstract SAT0084.
•  Lipsky PE, van der Heijde, St. Clair EW, Furst DE et al. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N.Engl. J. Med. 2000 ; 343:1594-602.
•  Rudwaleit M, Listing J, Brandt J, et al. Prediction on a major clinical response (BASDAI 50) to TNF- a blokers in ankylosing spondilitis? Ann Rheum Dis 2004; 63: 665-670.
•  Baeten D, Kruthof E, Van den Bosch F, et al. Immunomodulatory effects of anti-tumornecrosis factor therapy on sinovium in spondyloarthropathy. Arthritis Rheum 2001; 44:186-95.
•  Kruithof, D Baeten, F Van den Bosch, H Mielants, E M Veys and F De Keyser Histological evidence that infliximab treatment leads to downregulation of inflammation and tissue remodelling of the synovial membrane in spondyloarthropathy Ann Rheum Dis; April 2005 (Volume 64, Number 4).
•  Xenofon Baraliakos 1, Joachim Listing 2, Martin Rudwaleit 3, Jan Brandt 4, Joachim Sieper 3 and Jürgen Braun. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after two years of treatment with the tumor necrosis factor-á antibody infliximab Ann.Rheum Dis Apr 2005 Vol 64, No 4.
•  Braun J, Baraliakos X, Golder W et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis, before and after successful therapy with infliximab: evaluation of a new scoring system. Arthritis Rheum 2003; 48:1126–36.
•  Hadi A, Hickling P, Brown M, Al Nahhas A. Scintigraphic evidence of effect of infliximab on disease activity in ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(1):114-6.
•  Brandt J, Listing J, Krause A, Gromnica-Ihle E, Kellner H, Schneider M, et al. Socioeconomic consequences for patients with active ankylosing spondylitis treated for two years with infliximab in a clinical trial [abstract]. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl. 1). Abstract FRI0201
•  Румянцева О.А, Кузин А.В, Бунчук Н.В. Применение ремикейда при анкилозирующем спондилоартрите. (предварительные результаты). Клиническая фармакология и терапия, 2004: 13(1), 89-93.
•  Бунчук Н.В., Румянцева О.А, Бочкова А.Г. и соавт. Анкилозирующий спондилит: международный и отечественный опыт применения инфликсимаба..І V Российский сьезд ревматологов, Казань, май 2005г, симпозиум «Антицитокиновая терапия при ревматическим заболеваниях»
•  Rudwaleit M, Siegert S, Yin Z et al. Low T cell production of TNFα and INF-γ in ankylosing spondylitis its relation to HLA-B27 and influense of the TNF-308 gene polymorphism. Ann Rheum Dis 2001;60:36-42.
•  Gonsales S, Torre-Alonso JC, Martines—Borra J et al. TNF-238A promoter polymorphism contributes to susceptibility to ankylosing spondylitis in HLA-B27 negative patients. J.Rheumatol 2001;28:1288-93.
•  Braun J, Pham T, Sieper J et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumor necrosis factor agents in patients with ankylosing spondilitis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 817-824.
•  D E Furst, F C Breedveld, J R Kalden, J S Smolen, G R Burmester, J W J Bijlsma, M Dougados, P Emery, E C Keystone, L Klareskog, P J Mease. Updated consensus statement on biological agents, specifically tumour necrosis factor α (TNFα) blocking agents and interleukin -1 receptor antagonist (IL-1 ra), for the treatment of rheumatic diseases. Ann.Rheum Dis Nov 2004,Vol 63, suppl 11): ii2-ii9.
•  Marzo-Ortega H, McGonagle D, Jarrett S, Haugeberg G, Hensor E, O'connor P, Tan AL, Conaghan PG, Greenstein A, Emery P. Infliximab in combination with methotrexate in active ankylosing spondylitis. A clinical and imaging study. Ann Rheum Dis. 2005 May 26; [Epub ahead of print].
•  K L Hyrich, A J Silman, K D Watson, DPM Symmons. Anti-tumor necrosis factor α therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety.Annals of the Rheumatic Disease 2004;63:No12 p1538-1543
•  Carmona L, Gomes-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonist. Arthritis Rheum 2005; Jun 2;52(6):1766–1772.
•  Van der Linden et al. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984; 27:361-368.

Таблица. Результаты применения инфликсимаба при анкилозирующем спондилите

Авторы Дизайн исследования, число включенных пациентов, разовые дозы, интервалы между инфузиями Длительность
наблюдения
Результаты Нежелательные реакции, приводившие к отмене инфликсимаба
Maksymowich et al., 2002 Открытое иследование; 21 пациент; 3 мг/кг; 2, 6, в последующем каждые 8 нед. 14 нед. – 17 пациентов, 1 год – 8 пациентов 50%-ое уменьшение BASDAI – у 58,8% пациентов, ремиссия – у 45,4% пациентов 2 (остеомиелит, инфузионная реакция)
Braun et al., 2002, 2003, 2005 РКИ с последующим продолжением открытым методом; 70 пациентов (35 получали инфликсимаб, 35 – плацебо); 5 мг/кг; 0, 2, 6, в последующем каждые 6 нед. РКИ – 12 нед., продолжение открытым методом - 150 нед. РКИ: 50%-ое уменьшение BASDAI у 53% пациентов, получавших инфликсимаб, и у 8% пациентов, получавших плацебо; частичная ремиссия – у 20%, получавших инфликсимаб Через 54 нед.: 50%-ое уменьшение BASDAI у 63% пациентов, частичная ремиссия – у 21%
пациентов? Через 102 нед.: 50%-ое уменьшение BASDAI у 58% пациентов, частичная ремиссия – у 25% пациентов? Через 150 нед.: 50%-ое уменьшение BASDAI у 61% пациентов, частичная ремиссия – у 26% пациентов
3 (аллергический гранулематоз легких, туберкулез лимфатических узлов, лейкопения)
6 (артрит, ассоциированный с АНА (3 случая), гепатит, повышение АСТ и АЛТ, люпус-дерматит) 6 (инфузионные реакции (2 случая), менораггия, остеопороз, эйфория, панкреатит) не отмечалось
Breban et al., 2002 Открытое исследование, 50 пациентов; 5 мг/кг;? 26 нед. 50% эффект по ASAS у 86% пациентов. Частичная ремиссия – у 70% пациентов. 2 (язва желудка, лимфаденопатия)
Van der Heijde et al., 2005 РКИ (ASSERT), 201 пациент получал инфликсимаб, 78 – плацебо; 5 мг/кг. 0,2,6, затем каждые 6 недель 24 нед. 40% эффект по ASAS : у 49% пациентов, получавших инфиксимаб, и у 12% пациентов, получавших плацебо (p <0,001). Частичная ремиссия по ASAS : у 22,4% пациентов, получавших инфликсимаб, и у 1,3% пациентов, получавших плацебо (p <0,001). 50%-ое улучшение BASDAI : у 51% пациентов, получавших инфликсимаб, и у 10,7% пациентов, получавших плацебо (p <0,001) 2 (лихорадка, отит)
РКИ- рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, BASDAI - индекс активности АС, ASAS - Международная рабочая группа по изучению АС, ВАШ- визуальная аналоговая шкала, АНА- антинуклеарные антитела, АСТ- аспартатаминотрансфераза, АЛТ-аланинаминотрансфераза,