Некоторые аспекты комбинированной базисной терапии ревматоидного артрита

Е.Е. Губарь, А.Г. Бочкова, Н.В. Бунчук
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Большой интерес к комбинированному применению "классических" базисных средств при ревматоидном артрите (РА), существовавший некоторое время тому назад, постепенно затих. Результаты преобладающего большинства исследований, проведенных при "нераннем" РА, с использованием дизайна, отвечающего принципам доказательной медицины, не показали заметных преимуществ комбинации двух базисных средств по сравнению с монотерапией. Переносимость изучавшихся комбинаций в ряде исследований оказалась хуже, чем переносимость монотерапии [3, 19].

Среди доступных нам опубликованных исследований двойной базисной терапии при нераннем РА имеются лишь два исключения из этого пессимистического вывода: исследование комбинации ме-тотрексата (МТ) и циклоспорина [18] и исследование комбинации МТ и лефлуномида [9].

В двойное слепое, рандомизированное, плаце-бо-контролируемое, 6-мес. исследование комбинации МТ и циклоспорина было включено 148 пациентов с РА, у которых отмечался недостаточный эффект предшествующей монотерапии МТ в дозе не более 15 мг/нед. [18]. В основной группе применялся циклоспорин в начальной дозе 2,5 мг/кг/сут с последующим ее повышением на 0,5 мг/кг/сут каждые 2-4 нед. (и со снижением дозы в случае увеличения креатинина сыворотки). В основной и контрольной группах продолжалось применение МТ в ранее подобранных дозах. Основным критерием эффективности в этом исследовании считалось уменьшение числа болезненных суставов. Этот показатель у больных, получавших комбинированную терапию, уменьшился на достоверно большую величину (7,5 + 11,3), чем в контрольной группе (2,7 + 13,7, р =0,02). Статистически достоверное превосходство комбинированной терапии отмечалось также и в отношении других показателей, использовавшихся для оценки эффективности, кроме СОЭ. Число нежелательных явлений у пациентов, получавших комбинированную терапию, было заметно больше, чем в контрольной группе. Это касалось, прежде всего, осложнений, характерных для циклоспорина (гипертрихоз, тремор, парестезии), а также тошноты. Но, по мнению авторов, степень выраженности большинства этих реакций была небольшой, и преждевременного прекращения лечения не потребовалось. Тем не менее число пациентов, выбывших из исследования вследствие нежелательных реакций, было заметно больше (9 чел., 13,4%) в основной группе, чем в контрольной (5 чел., 4,8%). Один пациент, получавший комбинированную терапию, скончался от вирусной пневмонии (в контрольной группе случаев смерти не было). Ещё у 1 пациента, получавшего циклоспорин и М Т, отмечалось клинически значимое повышение уровня креатинина сыворотки, послужившее основанием для прекращения лечения. Следует также отметить, что средняя доза циклоспорина к концу исследования оказалась относительно невысокой (2, 97 ± 1,02 мг/кг/сут). Это объяснялось частой необходимостью снижения дозы препарата вследствие увеличения уровня креатини-на сыворотки.

Хотя комбинированная терапия в этом исследовании привела к статистически достоверным изменениям отдельных показателей эффективности, но, с клинической точки зрения, степень выраженности этого эффекта была относительно небольшой. К концу исследования у больных оставалось значительное число "активных" суставов. Число болезненных суставов исходно составляло 18,9 + 12,1, а число воспаленных суставов - 15,2 + 9,5. К концу исследования отмечено уменьшение этих показателей, соответственно на 7,5 + 11,3 и на 5,7 + 6,9. О "скромности" итогов комбинированной терапии свидетельствует и тот факт, что 20%-го эффекта по критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) удалось достигнуть только у 48% больных. Этот результат нельзя признать большим достижением, тем более если принимать во внимание явное ухудшение переносимости, вызываемое присоединением циклоспорина. По мнению N . Hurst [7], более высокий эффект комбинированной терапии в этом исследовании мог реализоваться не за счет взаимодополняющего воздействия препаратов на разные звенья иммунопатологии и воспаления, а вследствие фармакокинетического взаимодействия: циклоспорин, обладая нефротоксическим действием, способен замедлять элиминацию М Т, приводя тем самым к увеличению его эффекта.

Повна версія (PDF)